在精准医学和国际基因组计划的时代背景下，二代测序技术在遗传病领域的应用日益广泛。血液遗传性疾病的遗传学诊断时代已经到来。遗传性血小板减少症（hereditary thrombocytopenia, HT）是一组临床表现差异较大的遗传性疾病，由基因突变引起，可仅表现为不同程度的血小板减少，也可同时存在白细胞、红细胞的异常，和（或）合并骨骼等畸形。巨细胞分化的血小板功能、大小或数量缺陷均会导致遗传性血小板减少症。这里我们探讨血小板功能障碍遗传学改变及临床及实验室特点，梳理诊断思路和治疗方法。

血小板生成过程中，巨核细胞由骨髓造血干细胞分化，依赖于血小板生成素(TPO)及其受体MPL的调控。TPO是刺激巨核祖细胞增殖和成熟最有效的细胞因子。它刺激巨核系统增加细胞的大小和数目，并形成前血小板，然后形成单血小板片段。MPL主要表达在造血组织、血管源细胞、巨核细胞分化和血小板的各个阶段。当MPL与TPO结合后，首先激活与其胞浆区结合的JAK家族激酶JAK2，再由活化的JAK2激酶催化MPL受体自身的酪氨酸磷酸化，进一步激活Ras / MAPK，JAK / STAT和P13K信号途径，驱动细胞的增殖和分化。研究证实TPO/MPL信号通路在造血干细胞增殖和巨核细胞生成过程发挥重要作用，在巨核细胞成熟和血小板生成过程中却不是必需的。

血小板生成和成熟发生在一个复杂的微环境中，受多种血小板转录因子相互作用。其中，GATAl通过影响JAK2激酶和STATl的活性，在巨核细胞发育的早期定向分化过程发挥重要作用；祖系细胞GATAl错义突变为X-连锁血小板减少症伴贫血的发病基础。GATAl调控细胞复制、巨核细胞胞浆成熟及血小板界膜生成的一些基因（如GPlIb，PF4，GPlbα，β-TG，GPlX或GPV）的表达，这些作用均在FOG协同完成。巨核细胞系成熟过程中，MYB下调使FLI1表达。FLI1与GATAl-F0G1及ETS1相互作用，激活巨核细胞系和血小板特异性受体表达，如MPL、HGA2B、GP9。一些转录因子也参与巨核细胞成熟和血小板生成，RUNX1通过调节MYH9, MYL9,和MYH10表达影响巨核细胞成熟；血小板成熟过程中，血小板膜蛋白相关基因突变（如ACTN1, FLNA, GPlbα, GP1BB, GP9, TUBB1及WAS），膜蛋白骨架重排和组建障碍，也会导致HT的发生。虽然，仍有一些蛋白功能在HT发生过程中功能不明（如SLFN14、GNE）。

根据国内外文献血小板减少的诊断标准为血小板计数<100×109/L。血小板减少可由多种原因引起，按照血小板平均体积(mean platelet volume, MPV)，可将本组疾病分为小血小板性HT(MPV<7f1)，正血小板性HT(MPV7?11f1)，大血小板性HT(MPV>11f1)。每种类型的HT都有其特定的临床表现和实验室特点，需要通过基因检测等方法进行确诊。治疗方法包括避免剧烈运动和使用非甾体抗炎药等，出血症状轻者，应用局部止血即可。严重出血及手术前出血的预防需行血小板输注。类固醇激素可用于月经过多或妊娠期患者。每种HT相关不同基因都有其特定结构和分子特征，因此基因治疗，比如造干细胞体外表型修复、细胞转导再输注有望成为这一疾病新的治疗手段。

血小板功能障碍是一种常见的血液系统疾病，其特点是血小板数量正常，但功能异常。这种情况下，血小板无法正常参与止血过程，导致患者容易出现出血症状。为了诊断和治疗血小板功能障碍，医生通常会进行以下几种检查：

一、出血时间(BT)测定

出血时间测定是评估血小板止血功能的重要指标。当出血时间延长时，可能提示以下情况：

• 血管结构或功能异常：如坏血病、毛细血管扩张症、血管性假血友病(von Willebrand病)。
• 血小板数量异常：如各种原因所致的血小板减少性紫癜、血小板增多症。
• 血小板功能异常：如血小板病、血小板无力症。
• 其他：如低/无纤维蛋白原血症、原发性和继发性纤维蛋白溶解、血循环中有抗凝物质等。

二、阿司匹林耐量试验

阿司匹林耐量试验是诊断血管性假血友病的重要方法。对于轻型患者，出血时间可能正常，但服用阿司匹林后出血时间会延长。

三、毛细血管脆性试验

毛细血管脆性试验是通过压迫皮肤，观察皮肤上出现的新出血点数量来判断毛细血管脆性的。新出血点超过10个为阳性，可能提示以下情况：

• 毛细血管壁异常：如遗传性出血性毛细血管扩张症、过敏性紫癜、坏血病、感染性血管性紫癜。
• 血小板数量减少：如原发性或继发性血小板减少性紫癜。
• 血小板功能缺陷性疾病：如血小板无力症、血小板病、药物和某些疾病引起血小板获得性功能缺陷等。

四、血管性假血友病因子(VWF)测定

血管性假血友病因子测定可以评估血管壁的完整性。VWF减低见于血管性假血友病、血友病携带者；VWF增高见于血管内皮损伤、高凝状态疾病、大手术后、糖尿病、高脂血症、DIC等。

五、6-酮-前列腺素F1a(PGF1a)测定

6-酮-前列腺素F1a测定可以评估血小板聚集功能。PGF1a减低见于先天性血小板花生四烯酸代谢缺陷性疾病、高凝状态和血栓形成性疾病等。

总之，获得性血小板功能障碍的诊断需要综合多种检查结果。医生会根据患者的具体情况，制定个性化的治疗方案。