套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）是非霍奇金淋巴瘤的一种，是一种发病率不是很高的以B细胞异常为主要表现的血液系统疾病，很多患者发现时即是晚期。套细胞淋巴瘤起病的中位年龄是60岁，男性发病率高于女性，发病原因可能与染色体易位t(11;14)(q13;q32)导致cyclin D1过度表达有关，。患者一般以淋巴结肿大为首发症状，除此之外，MCL还经常累及患者的胃肠道，可表现为肠息肉、肠套叠，部分患者还可表现为脾肿大[1]。

既往的治疗以CD20单抗联合化疗为主，如环磷酰胺+美司钠+长春新碱+多柔比星+地塞米松或甲氨蝶呤+阿糖胞苷+亚叶酸钙的Hyper-CVAD方案、苯达莫司汀联合利妥昔单抗的BR方案或利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松龙的RCHOP方案，来那度胺联合利妥昔单抗的LR方案等。硼替佐米和Bcl-2抑制剂维奈克拉也有使用，一般免疫结合化疗的疗效反应都比较好，但是几乎所有的患者最终都会面临疾病的复发[2]。BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）是以最初发现BTK突变导致的X-连锁无丙种球蛋白血症的科学家布鲁顿的名字命名的，BTK是B细胞受体（BCR）信号通路中的关键蛋白分子，BTK可以磷酸化PLCγ2，导致磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）转化为第二信使三磷酸肌醇（PIP3），诱导细胞内钙离子浓度升高，后续激活NFκB，影响细胞的转录。当BTK发生突变时，可能导致钙离子活化异常、MAP激酶激活、细胞骨架重排和转录异常，导致细胞具有肿瘤细胞的特性。BTK抑制剂通过可逆或不可逆的与BTK受体结合，抑制因BTK异常激活导致的后续激酶的异常激活，起到抗肿瘤的作用[3]。目前上市的三种BTK抑制剂伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼都是不可逆BTK抑制剂。

图片来源：Ponader S,et al. J Clin Oncol. 2014,32(17):1830-1839.

伊布替尼是第一个被批准用于MCL的BTK抑制剂，但是由于作用不单一针对BTK，对BTK所在的Tec家族的其他激酶也有抑制作用，导致不良反应较多，患者可能出现出血、房颤、腹泻等不良反应，耐受情况不佳，因此人们将精力集中在提高BTK选择性抑制的效果上。阿卡替尼于2017年被FDA批准用于MCL，相较于一代伊布替尼，阿卡替尼有更高的选择性和靶向抑制作用，药动学性质也更好，但是由于没能解决Cys481耐药的问题，阿卡替尼也存在着一定的临床缺陷。泽布替尼是我国生物企业百济神州自主研发的新一代BTK抑制剂，2019年FDA批准用于MCL的治疗，较前两种药物表现出更加专一、持久的选择性，不良反应也相对较轻[4]。泽布替尼的2期临床试验数据表明：84%的患者使用泽布替尼后症状达到客观缓解，69%的患者可以达到完全缓解（CR），在随访19.2个月后，76%的患者病情未进展，估计的中位无进展生存期（PFS）为22.1个月。

图片来源：Song Y, et al. Clin Cancer Res,2020,26(16):4216-4224.

泽布替尼临床试验过程中常见的血液系统不良反应有中性粒细胞减少（48.8%）、白细胞减少（34.9%）、血小板减少（32.6%），其它不良反应常见上呼吸道感染（34.9%）、皮疹（33.7%）。3级以上不良反应常见中性粒细胞减少和肺部感染。尽管受限于样本量，泽布替尼的2期临床试验结果可能有一定局限性，且由于入组患者与伊布替尼和阿卡替尼入组患者基线特征不完全一致，减弱了泽布替尼和另两种药物对比的可靠性，但是从2期试验的结果我们依旧可以相信泽布替尼治疗套细胞淋巴瘤的疗效。目前泽布替尼已经在中国上市，并且还在进行扩大适应症的临床试验，已经有一些临床证据表明，泽布替尼对慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、小淋巴细胞白血病（SLL）[5]、华氏巨球蛋白血症（WM）[6]也有疗效。由于BTK在B淋巴细胞中的作用，我们可以期待这个全新的选择性更强，脱靶率更小的BTK抑制剂为淋巴瘤患者们带去福音。

参考文献

[1] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组,中国抗淋巴瘤联盟.套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版)[J]. 中华血液学杂志,2016,37(9):735-741.

[2] Song Y, Zhou K, Zou D,et al. Treatment of Patients with Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma with Zanubrutinib, a Selective Inhibitor of Bruton's Tyrosine Kinase[J]. Clin Cancer Res,2020,26(16):4216-4224.

[3] Ponader S, Burger JA. Bruton's tyrosine kinase: from X-linked agammaglobulinemia toward targeted therapy for B-cell malignancies[J]. J Clin Oncol,2014,32(17):1830-1839.

[4] 王姝,黄文海,沈正荣.布鲁顿酪氨酸激酶靶向药物的研究进展[J].中国现代应用药学,2020,37(24):3063-3072.

[5] Xu W, Yang S, Zhou K, et al. Treatment of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma with the BTK inhibitor zanubrutinib: phase 2, single-arm, multicenter study[J]. J Hematol Oncol,2020,13(1):48.

[6] Tam CS, Opat S, D'Sa S, et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study[J]. Blood, 2020,136(18):2038-2050.

京东健康互联网医院医学中心  

作者介绍：王伟 内蒙古兴安盟乌兰浩特市人民医院硕士，为患者提供专业的用药指导，同时为临床医护人员提供最佳用药参考。

ALPINE中外研究者对话已于2021年10月25日（周一）下午19：30-21：00线上顺利举行。会议邀请李建勇教授和李增军教授作为本次大会主席，邀请Peter Hillmen教授、刘盼盼教授作为会议讲者，分别分享了BTK抑制剂在CLL治疗的新进展和套细胞淋巴瘤的优化治疗策略与探索，就CLL和套细胞淋巴瘤领域待解决的问题进行了热烈讨论。

首先，由江苏省人名医院李建勇教授进行开幕致辞。李教授表示，ALPINE研究是泽布替尼和伊布替尼两种BTK抑制剂的头对头的重要临床研究，非常高兴能与各位同道一同就该研究以及新一代BTK抑制剂在CLL和MCL的治疗中的应用进行讨论。希望通过与Peter Hilmen教授和国内多位专家讨论,能进一步增强对新一代BTK抑制剂的理解。

讲题一、看BTK抑制剂在CLL治疗的新进展

BTK抑制剂的出现使得CLL的治疗模式发生了改变，报告围绕BTK抑制剂在初始和复发CLL中的治疗应用展开。 
RESONATE研究随机对比了伊布替尼和留可燃在初治患者中的疗效，随访时间超过7年，相比于苯丁酸氮芥，接受伊布替尼治疗的患者PFS持续显著受益，OS同样更优；ELEVATE-TN研究对比了阿卡替尼与G-Clb方案，含有阿卡替尼的方案的PFS明显优于G-Clb方案；Alliance 研究对比了IR方案、I单药和BR方案在初治CLL患者中的疗效，发现BR方案的PFS显著短于前两者；E1912研究对比了IR方案与FCR，发现IR方案不仅在PFS上有优势，对患者OS也有明显的延长。这证明BTK抑制剂应作为在CLL一线治疗中的标准药物。 

对于TP53突变的高危患者，BTK抑制剂同样表现出了非常好的疗效。一项II期临床试验表明，经过6年随访，采用BTK抑制剂的初治患者能够长期保持较高的反应率。SEQUOIA C组也证明，中位随访21.9月，泽布替尼单药治疗ORR达到94.5%，18月PFS达到90.6%。 

在复发难治CLL患者中，RESONATE研究中，伊布替尼对比奥法木单抗显示出了显著的优势，奥法木单抗治疗组的中位PFS为8个月，而伊布替尼组中经过6年随访，仍有超过2/3的患者未复发。

相比之下，泽布替尼对各种激酶的抑制更为特异，因此可以在提高血药浓度的同时减少不良反应；药代动力学方面，泽布替尼的半抑制浓度更低，且每日给药两次，血药浓度可持续保持在IC50以上。ALPINE研究是泽布替尼和伊布替尼在复发难治CLL治疗的III期头对头临床研究，中位随访15.3个月，在随机分组的415例患者中，伊布替尼组由于不良反应终止治疗的患者占13.3%，泽布替尼组占7.7.%。泽布替尼组由于泽布替尼组患者的ORR达到78.3%，而伊布替尼组ORR为62.5%。在高危的del(17p)患者中，ORR分别为83.3%和53.8%。不良反应方面，泽布替尼表现出了更强的安全性，其房扑房颤发生率较伊布替尼组明显下降，无心脏不良事件导致的死亡发生。ELEVATE研究对比了阿卡替尼和伊布替尼在R/R CLL患者中的疗效，阿卡替尼的疗效较伊布替尼没有显著差异，而同样明显降低了心血管不良事件的发生率。

另外，BTK抑制剂联合维奈克拉和奥妥珠单抗的联合用药也显示出了优异的疗效，一项II期临床试验表明，BOVen方案在初治CLL患者中可达到外周血MRD阴性率92%，骨髓MRD阴性率89%。多项试验正在对多靶点联合的治疗方案进行探索。

FACE TO FACE DISCCSION

专题观点/观念记录

BTK抑制剂需要持续应用，因此对其不良反应的管理是非常重要的，尤其是心脏不良事件。从经验来看，药物减量并不会明显降低不良反应的发生率，而换用BTK选择性更强的药物才是降低不良反应的关键。
无论是从医学经济学角度还是从不良反应方面，有限疗程的治疗都是值得思考的。想要实现彻底消除肿瘤细胞，就需要比较强的治疗方案，因此联合治疗是必要的。目前两种联合方案很有前景，一种是维奈克拉联合奥妥珠单抗，一种是维奈克拉联合BTK抑制剂。未来也许可根据不同的细胞遗传学特点，选择更合适的联合治疗方式。目前MRD不会作为指导治疗的标准，而更多地是引用于临床试验中，反映缓解的深度。

关于ALPINE研究，该研究是伊布替尼和泽布替尼的头对头临床试验，头对头临床试验是非常重要、非常有价值的，证明了泽布替尼的优势，也直接促成了泽布替尼的批准。目前两药的ORR有显著差异，随着随访时间的延长，由于药物耐受性和持续应用方面的差距，OS很可能会拉开差距。在ALPINE研究中，活跃期的乙肝患者没有被纳入，对于抗HBC阳性但抗原阴性的患者，不会进行抗病毒治疗，只需进行病毒数监测.

讲题二、套细胞淋巴瘤的优化治疗策略与探索

一、MCL现状及预后模型的优化

套细胞淋巴瘤兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性，占所有NHL的7%，其发病率在近年来稳态增长。5年OS约25%。目前针对套细胞淋巴瘤常用的预后模型是MIPI-c分层，随着分子生物学的发展，新的预后模型MIPI-g纳入了高危遗传学的风险因素。MIPI-g相较于MIPI-c，可以更好地对预后进行预测。

二、一线MCL治疗进展

一线惰性MCL治疗方面，首先探究了BTK抑制剂联合利妥昔单抗的chemo-free方案，入组50例惰性MCL患者，中位随访时间33个月，结果显示，12个月诱导治疗后完全缓解率80%，ORR 84%，并且，大多数患者在停药24个月后MRD持续阴性。

在年轻初治MCL患者中，目前的治疗模式为增加治疗强度，进行ASCT及维持治疗以延长缓解时间，减少复发，目前的探索方向是联合使用靶向药物与强化化疗，旨在增加缓解深度。

对于老年MCL患者，探索方向为加用靶向药物提高CR，基于靶向药物的无化疗方案替代常规化疗，并应用靶向药物作为维持治疗延长缓解持续时间。中位PFS分别为5.4年和5.9年，即增加硼替佐米并不增加PFS。

泽布替尼在MCL的一线治疗中同样进行了很多探索，BGB-3111-306研究纳入初治不适合移植的MCL患者，随机分组接受6周期的BR方案或6周期泽布替尼联合利妥昔单抗以及泽布替尼维持，目前该实验仍在入组过程中。目前公开发表的临床前实验表明，泽布替尼减少了对CD20单抗诱导ADCC作用的影响，与利妥昔单抗联合应用的效果优于伊布替尼联合利妥昔单抗。

三、复发难治MCL治疗思考

BGB-3111-206为泽布替尼在中国的MCL注册临床研究，纳入复发难治MCL患者86例，口服泽布替尼单药至3年，中位随访18.4个月，CR率达到78%，PFS长达33个月，可以说树立了MCL治疗的新高度。除BTK抑制剂外，MAGNIFY研究的亚组分析展现了来那度胺在复发难治MCL患者R2 诱导后的维持治疗中的作用。另外，在细胞治疗方面，KTE-X19 也展现了在复发难治MCL中的强力疗效，其在伴有和不伴有POD24 的患者中都有很高的CR率。

FACE TO FACE DISCCSION

专题观点/观念记录

泽布替尼相比于伊布替尼，选择性强，在实际的临床应用中的确感受到患者的副反应比伊布替尼少一些。目前泽布替尼虽然还没有一线治疗MCL的适应症，但是在实际临床工作中，已经有不少不能耐受化疗的患者在使用，并且目前看来的确效果不错，因此其用于一线治疗的前景广阔，值得期待。

对于不同的MCL的高危因素，我们需要进行更细致的区分和研究，以指导用药。如TP53等细胞遗传学异常，BTK抑制剂等靶向药物的使用的确可以改善这类患者的预后，而对于母细胞变异型这一类组织学高危的患者，有回顾研究显示靶向药物没有提升疗效，因此其生物学特性可能还是更接近于侵袭性淋巴瘤，在这种情况下相对强的化疗方案的疗效会更好。

在联合治疗方面，BTK抑制剂和化疗的联合使用效果正在探索中，目前有阿卡替尼联合R-CHOP方案、联合BR方案的报道，BTK抑制剂联合化疗方案是否能够达到更好的疗效仍需要进一步的探索。

BTK抑制剂对于老年初治患者提供了非常有力的治疗选择，虽然BTK抑制剂目前还没有获批MCL一线的适应症，但真实世界中已经有不少的应用，尽管伊布替尼的副作用较低，但即使是从经济学角度考虑，也需要进一步探索BTK抑制剂能否实现有限疗程的维持治疗。MRD检测是目前指导停药的一个标准，目前在中山肿瘤防治中心的MRD检测标准主要还是流式细胞学，检测标准是>2/104为阳性，MRD的检测方式和标准仍需要进一步统一。

最后，山东省肿瘤医院李增军教授进行了会议总结，李教授表示，近年来MCL的治疗有了很大的进展，从免疫抑制剂到BTK抑制剂、BCL-2抑制剂和CAR-T治疗都有了很不错的结果。BTK抑制剂单药治疗即已在复发难治患者中取得了令人振奋的数据，对MCL一线治疗的应用更可能惠及老年不能耐受强化疗的患者和遗传学高危的患者，并且通过联合免疫化疗，可以实现对MCL治疗的进一步突破。

1、 什么是套细胞淋巴瘤

套细胞淋巴瘤（MCL）过去曾命名为中心细胞性淋巴瘤，由非典型小淋巴细胞组成，广泛围绕正常生发中心，套区增宽，故称为套细胞淋巴瘤，常累及淋巴结、脾脏、骨髓、外周血。预后差，标准治疗方案化疗后缓解时间短，中位总生存期4～5年。

MCL占非霍奇淋巴瘤的2%～10%,男女之比为4∶1，中位发病年龄约60岁。自然病程可以表现为侵袭性和惰性。对治疗的反应类似惰性淋巴瘤，目前属不可治愈疾病，多药联合化疗的生存时间为3～5年。多数患者确诊时一般处于疾病的Ⅱ/Ⅲ期。80%患者瘤细胞甚至已累及脾脏外套层，形成肿块。

按组织学分类：弥漫大B细胞淋巴瘤占31%，滤泡型占22%，小淋巴细胞（CLL型）占6%，套细胞型占6%，周围T细胞占6%，边缘区B洗吧MALT型占5%,余下各亚型均占2%。

按组织结构分为：套区生长，结节状生长，弥漫性生长；

按细胞形态学分为：经典型，变异型：小细胞、边缘区样、母细胞、多形性。

3、 临床表现

套细胞淋巴瘤最常见的表现是淋巴结肿大，经常伴随全身症状。几乎70%病人在诊断时已是Ⅲ期或Ⅳ期病变，常伴骨髓和外周血浸润。结外器官可能被侵及，胃肠道侵犯对认识该病特别重要。大肠有淋巴瘤性息肉病变的病人经常有套细胞淋巴瘤。有胃肠道侵犯的病人经常有咽淋巴环侵犯等等。套淋患者以老年男性为主，结外侵犯常见，兼具侵袭淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性。

4、 检查

1.病史和体格检查（特别是浅表淋巴结和肝脾大小）。

2.体能状态评分：ECOG。

3.症状：盗汗、发热、体重减轻。

4.实验室检查：三大常规，肝肾功能，血LDH、β2-微球蛋白。

5.HBV、HIV 检测。

6.病理检查：①淋巴结病理+免疫组化；②骨髓活检+免疫组化+流式细胞术分析免疫表型；③染色体核型和FISH 技术检测（t11;14）（q13;q32）。

7.影像学检查：①推荐全身PET-CT 检查或颈、胸、全腹部增强CT 检查；②胃肠道受累时进行胃肠内镜检测，Ⅰ～Ⅱ期患者建议常规进行胃肠内镜检查；③母细胞型或考虑中枢神经系统受累时进行腰椎穿刺及磁共振成像（MRI）检查；④心脏彩超（左室射血分数）或多门控探测（MUGA）扫描：考虑应用蒽环类方案化疗时。

8.推荐有条件的单位进行 IGHV 突变检测以及FISH 检测TP53 和MYC 异常。

五、诊断

中位发病年龄约 60 岁， 男、女比例为2~4∶1。80%以上的患者诊断时处于疾病晚期（Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期），表现为淋巴结肿大、肝脾肿大及骨髓受累，其他常见的结外受累部位为胃肠道和韦氏环，部分患者有明显的淋巴细胞增多，类似于慢性（或幼）淋巴细胞白血病。应用流式细胞术检测则几乎所有患者均有外周血/骨髓受累。

六、治疗

1. 高强度方案：CALGB方案（R+MTX+增强CHOP）；Hyper CVAD方案；Nordic方案；RCHOP/RDHAP交替；序贯RCHOP/RICE；

2. 低强度方案：苯达莫司汀+R；RCHOP；改良R-Hyper CVAD并予R维持；

3. 巩固治疗：一线ASCT；二线Allo，临床试验CAR-T；

4. 二线治疗：免疫调节剂-来那度胺；蛋白酶体抑制剂-硼替佐米；双功能基烷化剂-苯达莫司汀；mTOR抑制剂-Ofatumumab（西罗莫司）；BTK抑制剂-伊布替尼/泽布替尼；PI3Kδ抑制剂-idelalisib；CART。

七、预后

套细胞淋巴瘤5年生存率约25%，高IPI积分的病人5年生存者只有少数，而低IPI积分的病人5年生存率可达50%。目前临床上普遍采用简易套细胞淋巴瘤国际预后评分系统（MIPI） 对MCL 进行预后分层（表1）。

文章参考资料：

[1] 期刊：中国医学创新

[2] 套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识

[3] 图片摘自：Nat Rev Cancer.2007 Oct;7(10):750-62