系统性红斑狼疮（SLE）的确切病因仍然不完全清楚，但研究表明，多种因素可能与其发病有关。首先，遗传因素在SLE的发生中起着重要作用。有0.4%到0.5%的SLE患者的一级或二级亲属也患有红斑狼疮或其他自身免疫性疾病。此外，单卵双生子同时患有SLE的比率高达70%，而异卵双生子只有2%到9%。目前已发现50多个与SLE相关的基因位点，主要涉及HLAⅡ和Ⅲ类基因，例如HLAⅡ类D区的DR2、DR3、DQA1、DQB1和HLAⅢ类基因中C4AQ。

其次，性激素也可能影响SLE的发病。该疾病更常见于育龄期女性，妊娠有时可以诱发或加重SLE。然而，关于性激素在SLE中的具体作用的证据仍然不足。

最后，环境因素和其他因素也可能与SLE的发生有关。紫外线照射可以激发或加重红斑狼疮，可能是因为它损害了角质形成细胞，导致DNA发生改变或“隐蔽抗原”释放或新抗原表达，进而引起机体产生相应抗体，形成免疫复合物并导致损伤。某些药物，如肼苯达嗪、普鲁卡因、甲基多巴、异烟肼和青霉素等，也被发现可以诱发药物性红斑狼疮。此外，某些感染（如链球菌、EB病毒等）也可能诱发或加重SLE。