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张艳芳

阿兹夫定和奈玛特韦/利托那韦之间的区别

阿兹夫定和奈玛特韦/利托那韦之间的区别

阿兹夫定与奈玛特韦/利托那韦(Paxlovid)是在国内已上市的抗新冠病毒药物,两者有何区别呢?

 
 
 
 
 
 
一化学结构
 
 
 
阿兹夫定是人工合成的“胞嘧啶核苷”类似物。“胞嘧啶核苷”是DNA和RNA合成的共同原料。
 
奈玛特韦属于拟肽类物质。
 

 

 
 
 
二作用机制
 
 
 
1.阿兹夫定
 
新冠病毒属于RNA病毒。
 
艾滋病病毒(HIV)也属RNA病毒。与新冠病毒不同的是,艾滋病病毒含有逆转录酶。
 

 

 

 

 
胞嘧啶核苷是DNA和RNA合成的共同原料。
 
阿兹夫定是 “胞嘧啶核苷”类似物,既可抑制HIV逆转录酶,也可以抑制RNA聚合酶。
 

2.奈玛特韦

新冠病毒复制过程中,首先合成多聚前体蛋白(又称多蛋白),之后多聚前体蛋白经3CL蛋白酶(3CLpro)水解产生“功能蛋白”,才能进行后续的复制。
奈玛特韦是一种3CL蛋白酶的拟肽类抑制剂,可有效阻止新冠病毒的复制。
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温馨提示:
奈玛特韦容易被肝药酶CYP3A4快速代谢降解,导致体内快速失去药效活性。

利托那韦本身无抗新冠病毒作用。
利托那韦是一种CYP3A4抑制剂,可以抑制奈玛特韦代谢,提高奈玛特韦的疗效,延长作用时间。




临床应用



阿兹夫定和奈玛特韦/利托那韦都是《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第九版)》推荐用药。
与药品说明书不同的是, 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第九版)》关于奈玛特韦/利托那韦的适用人群的描述是:
适用于发病 5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年(12-17岁,体重≥40kg)。
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不良反应



1、不良反应
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张艳芳

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文章 偏头痛的诊治

一、概述 偏头痛是一种反复发作的、单侧为主的、中重度搏动样头痛,常持续4~72 h,体力活动后加重,常见的伴随症状包括恶心、呕吐、畏光和畏声。部分患者偏头痛发生之前有先兆。 二、流行病学校 偏头痛是第二常见的神经系统疾病 偏头痛患者年龄分布: 35~39岁:患病率最高; 75%的患者报告在35岁之前首次发病; 50岁之后发病应怀疑继发性头痛。 三、诊断 ICHD-3制定了三大类偏头痛的诊断标准:无先兆偏头痛、有先兆偏头痛和慢性偏头痛。 无先兆偏头痛的诊断标准: A. 符合B~D标准的头痛至少发作5次。 B. 头痛发作持续4~72 h(未治疗或治疗效果不佳)。 C. 至少符合下列4项中的2项: 1. 单侧; 2. 搏动性; 3. 中重度头痛; 4. 日常体力活动加重头痛或因头痛而避免日常活动(如:行走或上楼梯)。 D. 发作过程中,至少符合下列2项中的1项: 1. 恶心和/或呕吐; 2. 畏光和畏声。 E. 不能用ICHD-3中的其他诊断更好地解释。 有先兆偏头痛的诊断标准: A. 至少有2次发作符合B和C。 B. 至少有1个可完全恢复的先兆症状: 1. 视觉; 2. 感觉; 3. 言语和/或语言; 4. 运动; 5. 脑干; 6. 视网膜。 C. 至少符合下列6项中的3项: 1. 至少有1个先兆持续超过5 min; 2. 2个或更多的症状连续发生; 3. 每个独立先兆症状持续5~60 min(例如,当3个症状一起出现在一次先兆中,可接受的最长先兆持续时间是3×6 0 min,运动症状可以持续长达72 h); 4. 至少有一个先兆是单侧的(失语被认为是单侧症状,构音障碍可以是单侧或双侧的); 5. 至少有一个先兆是阳性的(闪光和发麻属于阳性先兆症状); 6. 与先兆伴发或在先兆出现60 min内出现头痛。 D. 不能用ICHD-3中的其他诊断更好地解释。 慢性偏头痛的诊断标准: >3个月期间,每个月≥15 d有符合以下标准的头痛(提示偏头痛或紧张型头痛): A. 发生于≥5次发作的患者,且上述发作符合无先兆偏头痛的标准或有先兆偏头痛的标准或两种的标准。 B. >3个月期间,每个月有≥8 d具有无先兆偏头痛或有先兆偏头痛的特征,或者头痛发生时认为是偏头痛,并且曲普坦类药物或麦角衍生物可缓解症状。 C. 不能用ICHD-3中的其他偏头痛家族史常见,遗传率约为42%。 四、遗传特点 一项全基因组关联荟萃分析发现偏头痛有38个易感基因位点,而偏头痛的风险变异在血管和内脏平滑肌相关基因中富集。这些发现引人关注,因为关于偏头痛发病机制是否涉及血管,人们已争论多年。 另一项分析的结果也提示遗传标志物在神经元中富集。 总之,遗传学研究表明,除少数与偏头痛相关的单基因综合征(如家族性偏瘫型偏头痛)之外,偏头痛的风险由多基因决定。诊断更好地解释。

张艳芳

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文章 周围性面神经麻痹

特发性面神经麻痹(idiopathic facial nerve palsy,IFP),可表现为面部肌肉无力、瘫痪,舌前2/3味觉减退,听觉过敏或耳后疼痛,耳部及面部皮肤感觉障碍甚至继发结膜或角膜损伤,部分患者会经历复发,遗留严重的后遗症,甚至需要整形或手术的干预,影响了生活质量。过去的几年中,研究者们进行了大量的研究,现就病因、复发情况、治疗及预后标志物等相关信息综述如下。 1、概述 特发性面神经麻痹亦称为面神经炎或贝尔麻痹,是非特异性炎症所致的急性单侧周围性面瘫,须排除先天性综合征、创伤、肿瘤、医源性损伤、中耳炎等感染性疾病方可诊断 。发病机制涉及神经水肿、压迫、缺血和变性等, 症状通常在3d内达高峰 。 IFP为周围性面瘫最常见的原因,占60%到75% 。国外报道发病率为(11.5-53.3)/10万,发病年龄及性别无差异。 2、病因 2.1 遗传因素 国内外已有多篇文献对家族性面神经麻痹的谱系图进行了描述,认为它是常染色体显性遗传,特点是低外显率或可变外显率,即家族性面神经麻痹可能是继发于遗传性人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)的自身免疫性疾病。尽管2.4%-28.6%的IFP具有遗传性,但目前使用高分辨率染色体微阵列分析,尚未能检测到候选易感位点,需要进一步应用全基因组外显子组进行测序。 2.2 面神经管解剖结构异常 使用CT和MRI成像测量不同节段面神经管直径的研究显示面神经管最窄的部分为迷路段和鼓室段。Celik等发现患侧颞骨面神经管迷路段平均宽度明显小于健侧,而其它节段无显著差异。 面瘫严重程度(House-Brackmann,H-B)分级在第二膝(second genu)水平与面神经管直径显著相关。Vianna等报道IFP组在鼓室及乳突段水平,面神经管的平均直径明显小于健康对照组,而乳突段面神经/面神经管直径的比值明显大于对照组。 考虑到面神经管的横截面可以是圆形、椭圆形或肾形,因此测量横截面积比测量面神经管的直径更准确。Ozan等提出患侧面神经的横截面积大于健侧,内耳道的横截面积小于健侧,且有显著差异。Celik等研究发现面神经与面神经管在迷路段的比值影响H-B分级。综上, 面神经管狭窄的患者更容易压迫水肿的面神经,且患者面瘫程度与其面神经管狭窄程度显著相关。 2.3 病毒感染 潜伏的I型单纯疱疹病毒(Herpes Simplex Virus Type 1,HSV-1)和带状疱疹病毒的重新激活是最被广泛接受的原因。HSV-1与IFP的联系在以下实验结果中得到了支持:在面神经外科手术减压期间收集的神经内液中检测到HSV-1基因组,以及通过原发感染和免疫调节诱导病毒在动物模型中重新激活引起面瘫。研究表明,HSV-1利用p53上调的凋亡调节因子(PUMA)或先天免疫信号分子(Sarm1)的异常表达来触发轴突变性。在HSV背景下,钠电导率急剧下降,导致钠钙交换电流的逆转和细胞内钙的累积。钙稳态的这种异常导致蛋白酶激活和轴突内变性。Fang等研究发现在HSV-1诱导的面瘫小鼠中,接种HSV-1后9d-16d水通道蛋白1(aquaporin-1,AQP1)及细胞外信号调节蛋白激酶(ERK1/2)磷酸化水平显著升高且与面神经水肿关系密切。在体外模型中,ERK拮抗剂U0126不仅能抑制培养的施旺细胞的形态学改变,而且还能抑制AQP1和磷酸化ERK的上调。 AQP1可能是一个潜在的靶点,ERK拮抗剂U0126有可能成为早期治疗HSV-1诱导的IFP的新药。 2.4 自身免疫 目前,有研究发现在面瘫发生的前24d内,外周血T细胞占比明显下降,B细胞比例明显升高,IFP患者的T淋巴细胞在体外培养时,加入人周围神经髓鞘中分离出的碱性蛋白P1L,T淋巴细胞发生明显的转化,吉兰-巴雷综合征也存在类似的情况。 对P1L的体外反应性表明对髓鞘碱性蛋白的自身免疫机制引起面神经脱髓鞘,IFP可能是吉兰-巴雷综合征的单神经变异疾病。 2.5 环境因素 一项包含372例患者的回顾性研究发现, IFP在春季和夏季发生得更频繁,其发病率在9月份达到顶峰。 急性寒冷暴露和昼夜日温差较大的地方,IFP的发病率会增加,这表明温度的急剧变化可能是面瘫的风险因素。一项包含从2002年到2013年的3935例IFP患者的研究显示发病前60d内空气中NO2浓度高于健康对照组,NO2可以氧化其他有机化合物,如不饱和脂肪酸,从而引发自由基反应。此外,暴露于NO2可引起全身炎症,在相对较高水平的NO2暴露后,血清IL-6浓度增加了1.2倍。由此推测, 环境因素如冷刺激和空气污染如高浓度的NO2引起炎症反应导致面神经麻痹。 3、复发情况 国外报道成人IFP复发率为2.6%-15.2%,无性别差异,同侧或对侧均可复发。复发时间间隔不等,一项Meta分析显示233例复发患者中首次发病后1y内复发者占13.3%,1-2y复发者占14.1%,2-5y复发者为18.4%,>5y复发者为54.0%,首次发作与第二次发作的平均间隔为10.2y。同侧复发还是对侧复发的预后较好,存在争议。关于复发相关因素的研究较少,一项研究比较了首次发作和复发组的共患疾病,发现高血压病有统计学差异。 高血压可能是IFP复发的相关风险因素。 面瘫复发可能是因为存在面神经鞘瘤、腮腺肿块、桥小脑角肿瘤等疾病,因此有必要进行面神经全段详细的影像学检查。 复发性面瘫应注意与梅-罗综合征(Melkersson-Rosenthal syndrome,MRS),一种非干酪样肉芽肿性疾病鉴别。它病因不明, 典型特点为复发性周围性面瘫、口面部水肿和舌裂,任何年龄均可发病,11-20岁初次发病最常见,完整的三联症状并不常见。 可伴有视神经萎缩、眼球运动及面部感觉异常、听力下降、吞咽困难等。 与IFP相比,MRS与阳性家族史和复发倾向有更强的联系,29.4%的MRS患者有阳性家族史,而在IFP病例中只有4%的患者有阳性家族史。 4、治疗 IFP的基础治疗包括糖皮质激素、抗病毒药物、物理治疗、眼部保护等,所有16岁以上且无禁忌的急性期患者应及早使用激素 。 抗病毒药物联合应用仍存在争议,但对严重或完全瘫痪的患者(H-BⅣ级及以上),可以提供类固醇和抗病毒药物的联合治疗 。与安慰剂或皮质类固醇相比,抗病毒药物的不良反应没有显著增加。近年来,又发展了手术治疗、肉毒素及低强度激光治疗等新手段。 面神经全减压术和次全减压术可以减少面瘫复发,但手术的风险和获益仍需进一步观察 。 激光-光生物调节(laser-photobiomodulation,L-PBM)可以增加微循环,促进血管生成、神经元再生,具有局部和全身效应,可直接恢复神经结构及其与中枢神经系统的联系 。L-PBM具有抗炎作用,它能减少促炎细胞因子和增加抗炎生长因子。L-PBM的另一个作用是通过刺激线粒体膜上的光感受器,将光能转化为化学能,增加了线粒体呼吸链中涉及的酶的活性,导致ATP产量增加,从而增强细胞功能和再生。 5、小结 综上所述, 特发性面神经麻痹病因复杂多样,包括遗传因素、面神经管解剖结构异常、病毒感染、自身免疫和环境因素 。复发性面神经麻痹的影响因素仍不明确,尚需进一步研究。 肉毒素、低强度激光治疗等新兴手段在未来可能应用于临床 。 神经电图、肌电图等电生理检查及中性粒细胞/淋巴细胞比率等血液学标志物为特发性面神经麻痹发病机制及预后提供了新的研究方向 。

张艳芳

主治医师

兰州大学第二医院

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张艳芳

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张艳芳

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