颅底脊索瘤和软骨肉瘤的质子治疗：临床经验的系统回顾
发表人：
匡山
阅读量：
648人
颅底脊索瘤和软骨肉瘤是非常罕见的骨肿瘤，具有很高的局部复发倾向。迄今为止，还没有系统评价直接分析质子治疗对颅底脊索瘤和软骨肉瘤的生存率和毒性。发表在Frontiers
in Oncology上的一篇系统回顾对三个数据库进行系统搜索，包括1997年至今的研究，共纳入七项研究，478例患者。分析结果显示，质子治疗有良好的局部控制率和总生存率，同时严重放射性不良反应的发生率较低。联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)可获取全文。
图片
01
方法
所有患者均经组织病理学诊断为脊索瘤或软骨肉瘤，随访时间为21~61.7个月。纳入标准：(1)原发性或复发性脊索瘤或软骨肉瘤；(2)手术切除或活检确诊后仅进行质子放射治疗；(3)观察指标包括生存结果和毒性发生率。局部控制(LC)或总生存期(OS)均可作为生存结果。排除标准为光子-质子联合放疗和中位随访时间小于1年。这项研究分析了来自世界各地六个中心的478例患者的临床数据。中位年龄和随访时间分别为38~52岁和21~61.7个月。纳入分析的患者中复发性疾病的比例为6.7%~36.8%。
质子治疗靶体积的中位数为15~40 cm3不等，质子放疗总剂量中位数为63~78.4
Gy(RBE)不等，其中大部分的单次照射剂量为1.8~2.0
Gy(RBE)，见表1。日本的一项研究中评估了超大分割高剂量质子治疗脊索瘤患者的情况，前9例患者的处方剂量为64分次77.44
Gy(RBE)，后10例患者以56分次78.4 Gy(RBE)治疗。每一个分割的剂量分别设定为1.2 Gy(RBE)和1.4
Gy(RBE)。生存分析显示，后10例患者的5年LC、特定病因和OS率均高于所有患者的平均值，表明在手术切除后采用超大分割的高剂量方案对脊索瘤患者是有效的。在瑞士Paul
Scherrer研究所进行的另一项研究中，采用72.6~80.0 Gy的总剂量，每个分割1.8~2.5 Gy。
表1.所有纳入研究患者的临床特征
图片
02
结果
局部控制率
从七项纳入的研究中提取数据进行LC分析，1年LC为100%(95%
CI为98%~100%，I2=34%）。五项研究被纳入2年和3年LC的分析，其发生率分别为93%(95%
CI为89%~97%，I2=56%)和87%(95% CI为84%~91%，I2=0%)。根据三篇文章计算，5年LC的发生率为78%(95%
CI为72%~84%，I2=24%)。分析了两项研究发现，7年LC为68%(95% CI 43%~93%，I2=NA)。
总生存率
总共有七项研究计算了OS的结果，包括1、2、3、5和7年的发生率和95% CI。1年的OS是100%(95%
CI为98%~100%，I2=0%)，由五篇文章计算得出。对于2年的OS，分析了四项研究，其发生率为99%(95%
CI为94%~100%，I2=64%)。3年和5年的OS分析包括三项研究，发生率分别为89%(95%
CI为70%~100%，I2=83%)和85%(95%
CI为82%~89%，I2=0%)。至于7年的OS，只分析了两项研究，其发生率为68%(95% CI为43%~93%，I2=NA)。
不良反应
在纳入分析的7项研究中，只有一项研究没有报告毒性，其余的研究都没有报告早期3级或更高的毒性。两项研究报告了晚期3级或更高的毒性。一项纳入了222例患者的研究结果显示，8.1%的患者出现了高级别的晚期毒性，包括3级单侧视神经病变5例，3级颞叶坏死13例，3级小脑脑实质坏死1例，3级单侧听力损失3例，4级双侧视神经病变2例，4级脊髓坏死1例。Gordon的报道纳入31例患者，报道了2例≥3级晚期毒性，其中3级脊髓炎1例(质子治疗后11个月出现)， 5级脑干损伤1例。根据纳入的研究，报道的早期或晚期小于3级毒性包括中耳炎、颞叶坏死、复视、单侧听力损失、疲劳、呕吐、头痛、轻度认知和记忆障碍、角膜炎和喉炎。
03
讨论
脊索瘤和软骨肉瘤的主要治疗方法是手术治疗，而手术切除的程度往往与生存结果有关。残余肿瘤一般采用局部放射治疗进行辅助治疗。然而，颅底脊索瘤和软骨肉瘤采用不同放疗方式的效果仍存在异质性。一项Meta分析显示，辅助放疗提高了部分切除患者的生存期，手术后辅助放疗患者的5年生存率为90%，单独手术治疗患者5年生存率为70%，但在这个亚组中没有显示出显著的统计学意义。迄今为止，除了传统的光子放射治疗外，各种放射技术已经应用于脊索瘤和软骨肉瘤，如立体定向放射手术或低分割立体定向放射治疗(SRS/SRT)、质子治疗和其他重离子治疗，如碳离子放射治疗，旨在提高临床疗效。
虽然剂量增加后，颅底脊索瘤和软骨肉瘤的生存方面显示出优势，但一些关键的邻近结构上，特别是前视神经通路上有潜在危险。视力毒性是一种由大剂量带来的不可逆的严重晚期并发症，其中视力下降是最常见的结果。研究分析了148例患者，基线时0.1
cm3的前视神经通路接受了至少30 Gy(RBE)的照射。高剂量质子放疗后报告的中位时间为15.2个月，5年功能性致盲发生率为2.1%，60 Gy(RBE)以上视力丧失发生率为3.6%。在我们的系统综述中，在8.1%的患者中观察到高级别的晚期毒性，其中2.3%的患者发生了3级单侧视神经病变。在大多数其他涉及的研究中，没有发现晚期3级或更高的毒性。
我们的系统综述也有一些局限性，需要在未来的研究中加以解决。首先，脊索瘤是一种缓慢进展的骨肿瘤，具有较长的自然史，纳入的7项研究没有超过7年的随访统计，我们缺乏长期的肿瘤结果，如复发和放射诱导的继发性恶性肿瘤。其次，鼓励更多的队列研究或前瞻性研究，这将为我们对质子治疗的管理有更可靠和全面的了解。最后，神经认知评估和其他神经肿瘤相关结果，如生活质量应该包括在内，因为这些信息对于区分质子治疗和其他放疗方式至关重要，这样我们就可以向患者提出最好的个人建议。
04
结论
我们的分析显示，质子治疗具有令人满意的生存结果和可接受的毒性，可能是治疗脊索瘤和软骨肉瘤的优秀选择，特别是肿瘤位于颅底时。然而，目前使用质子治疗的文献数量有限，其中大多数是回顾性观察队列研究。考虑到这一点，未来应开展多中心随机对照研究和前瞻性临床试验，验证现有结果。鼓励颅底脊索瘤和软骨肉瘤中质子治疗的标准化程序和观察终点，以建立明确的指南，选择患者的最佳方法。(质子中国 编译报道)
参考文献：Nie M, Chen L, Zhang J, et al. Pure proton therapy for skull
base chordomas and chondrosarcomas: A systematic review of clinical
experience. Front Oncol. 2022 Nov 25;12:1016857.
本文由作者上传，文章内容仅供参考。如有相关事宜请联系jdh-hezuo@jd.com
本站内容仅供医学知识科普使用，任何关于疾病、用药建议都不能替代执业医师当面诊断，请谨慎参阅。
相关文章
文章 穿，还是不穿？这是个问题……信，还是不信，看咱的口才
我们都知道，B 超、X 线、CT、核磁是最常见的几种医学检查手段，它们或单独使用、或相互配合，能揪出大部分的病变。但是，当凭借这些游走在身体外部的手段无法确诊时，就需要请一个能够探及内里的方式来协助破案。这就是穿刺活检存在的意义。 从诊断角度讲，影像学诊断只是医生根据经验做出的初步判断，最终确诊需要穿刺活检得到的“病理学结果”，这被成为诊断的“金标准”。 从治疗角度讲，单凭影像学结果即便能够确诊，也无法判断病理分型及有无突变等具体情况，后续治疗相应也会变得盲目，而病理学结果可以对疾病进行全面而深入的“解读”，因而能更好地指导治疗。 穿刺活检如此善解人意而神通广大，为什么很多患者还是对其持抗拒态度呢？一方面是因为惧怕，另一方面是担心穿刺会扎破肿瘤、刺激肿瘤，导致转移扩散。 1、穿刺真会带来扩散转移风险？ 国内外大量的研究证明，穿刺造成扩散转移的风险低于千分之几，属于极低概率的罕见事件，几乎可以忽略不计。当然，这一风险确实无法降低为 0，但这太正常了，这个世界上本身就不存在零风险的理想化事件。 大家之所以会认为穿刺会造成肿瘤转移，是因为以前的防癌筛查没那么普及，影像检查没有那么完善，对癌症的认识也不够，很多患者确诊癌症的时候已经是中晚期了，而这个时候做穿刺很多病情都处在加速恶化的过程中，自然而然会错误地联想为“是做穿刺导致了肿瘤转移”。 也就是说，穿刺活检替晚期肿瘤背了一个锅。 2、穿刺活检的保护措施 为什么说穿刺是很安全的？ 在最近的十年内，穿刺活检的理念和所用的器械在发展中做了很聪明的改进。穿刺取材的装置外面加了一个保护套，类似圆珠笔。一按开关，穿刺针就会刺到肿瘤里面，取材结束后又会缩回到外壳中。而这个外壳不进入瘤体，这样在穿刺针拔出的过程中，就避免了肿瘤细胞的外漏，对人体做了最大程度的保护。 退一万步讲，即便这样的严密保护仍可能造成外漏，也不足以造成转移。因为人体的血液循环中本身就有很多的肿瘤细胞，但它们会被人体的“清道夫”——免疫系统清除掉，因而并不表现为肿瘤。即便穿刺针带出了肿瘤细胞，其量也非常之少，远远达不到人体正常血液循环中的数量，所以造成转移的几率微乎其微。 再退一万步，即便免疫系统没有及时清理掉转移的癌细胞，造成了转移，其生长也需要一定的时间。以乳腺癌为例，根据肿瘤细胞动力学研究结果，快速生长的肿瘤倍增时间约为 1～4 周，而生长较慢的肿瘤约为 2～6 个月。 国外曾有大量对接受过穿刺针活检的乳腺癌患者的随访研究，时间最长达 15 年，结果发现，穿刺针活检后 2 周内进行手术治疗并不降低患者的生存率。目前，也没有证据证实穿刺针活检后延期 1 个月内手术会对患者不利。也就是说，如果能够在诊断后早期合理治疗，如在活检 2 周内进行手术切除，术后再合理地化疗，肿瘤扩散转移的风险是可以通过治疗来抵消的。 因此，从理论、技术、器械等各个方面来考虑，穿刺都是安全可信赖的，如果经医生评估确有穿刺需求，切勿盲目恐惧和抗拒。如果结果为良性，自然皆大欢喜，不必再担心受怕；即便结果为恶性，也是利大于弊，值得尝试，因为它是诊断和治疗的重要依据！
匡山
主治医师
中国人民解放军第309医院
1319
人阅读
查看详情
文章 明明得了癌症，为什么重疾险不赔？！
随着人们癌症筛查意识的提高，癌症检出率普遍呈现出上升趋势。由于罹患癌症的家庭需要支付巨额的医疗费用，还要承担出院后的康复、护理、药物等一系列支出，所以越来越多的人想到可以通过买“重疾险”来获取保障。 然而同样是患癌，买了重疾险为何不予理赔？这是不是保险公司的“花样”？重疾险能不能覆盖所有癌症？ 图片 中国保险行业协会、中国医师协会联合发布的《重大疾病保险的疾病定义使用规范（2020 年修订版）》规定了 28 种重大疾病。有些重疾险产品规定，只赔付“恶性肿瘤——重度”，也有部分产品规定除“恶性肿瘤——重度”外，将“恶性肿瘤——轻度”予以小额赔付，以某产品为例，“恶性肿瘤——轻度”的保障条款约定为： TNM 分期为Ⅰ期的甲状腺癌； TNM 分期为 T1N0M0 期的前列腺癌； 黑色素瘤以外的未发生淋巴结和远处转移的皮肤恶性肿瘤； 相当于 Binet 分期方案 A 期程度的慢性淋巴细胞白血病； 相当于 Ann Arbor 分期方案Ⅰ期程度的何杰金氏病； 未发生淋巴结和远处转移且 WHO 分期为 G1 级别（核分裂像<10/50 HPF 和 ki-67≤2%）的神经内分泌肿瘤。 从以上 6 条约定中可以看到，被划分为“恶性肿瘤——轻度”的疾病有这样 4 个共同特征：不致命、临床治愈率高、复发率低、治疗费用相对较低。 例如被医生称为“不算癌症的癌症”——甲状腺癌，它是一种起源于甲状腺滤泡上皮或滤泡旁上皮细胞的恶性肿瘤，也是头颈部最为常见的恶性肿瘤，常表现为无痛性颈部肿块或结节。通过早期发现，及早进行个体化治疗，多数甲状腺癌患者预后良好，5 年生存率可达到 98%；同样预后良好的前列腺癌，肿瘤生长缓慢，对于身体损伤较小，不容易发生远处转移，在经过早期发现、早期进行规范治疗后，通常预后良好，其 5 年生存率可达 97%。 另外需注意，ICD-O-3 肿瘤形态学编码属于 0（良性肿瘤）、1（动态未定性肿瘤）、2（原位癌和非侵袭性癌）的疾病不被划入“恶性肿瘤——轻型”的范畴内，所以基本上更不会予以理赔，例如： 原位癌，癌前病变，非浸润性癌，非侵袭性癌，肿瘤细胞未侵犯基底层，上皮内瘤变，细胞不典型性增生等； 交界性肿瘤，交界恶性肿瘤，肿瘤低度恶性潜能，潜在低度恶性肿瘤等。 在这里特别讲解下原位癌，很多朋友对于这个病表示疑惑。 图片 原位癌是指恶性细胞局限于上皮内尚未穿破基底膜浸润周围正常组织的癌细胞新生物。它是一种早期病变，就像表皮发生了霉变的橙子，剥开外皮会看到里面的果肉并没有受到影响。临床或肉眼检查往往看不到明显肿块，或仅见局部糜烂、粗糙不平、少有隆起等改变。 图片 其诊断主要依赖于组织病理学检查，一般预后良好，经规范治疗后原位癌的治愈率可接近 100%。因此，原位癌有时也被称为“浸润前癌”或“0 期癌”，严格意义上来讲，它根本算不上真正的癌症。不过，虽然有些原位癌发展很缓慢，但有些类型却是癌症发生的危险因素，因此也不是看到“原位癌”就可以放心大胆地拖着不干预，还是应该积极明确诊断和治疗（随访）方案，否则会威胁到患者生命。 图片 近来，也有越来越多的重疾险产品将原位癌划入“恶性肿瘤——轻症”的范畴中进行保障理赔，需要提前做好功课，仔细理清保障条款。 图片 如果患“癌”没有赔付，也不要灰心，至少说明病情不严重，不必花费巨额医疗费，而且预后良好。 写在最后 市面上的保险产品保障包含重症、轻症的划分，病种数目，赔付次数和金额，责任免除，保费豁免和同时确诊情况下的赔付规定等内容，在购买疾病保险时可根据自身情况选择相对较全面的险种或者“重疾”+“轻症”组合险，而且一定要理清条款，谨防因保险公司的“花样”而陷入纠纷。 图片 拥有良好的生活、饮食、运动等习惯，保持健康乐观的心态，并按期体检和复查，将疾病扼杀在摇篮里，让那些疾病风险和经济承受力牢牢掌握在自己的手中！
匡山
主治医师
中国人民解放军第309医院
662
人阅读
查看详情
文章 质子治疗在肝细胞癌中的应用（三）：质子治疗与其他治疗方法的比较
放射治疗是用于治疗无法切除或医学上无法手术的肝细胞癌(HCC)的局部治疗方法之一。质子放射治疗在HCC的治疗中起着重要作用，尤其是考虑到放射造成的肝毒性时。发表在Cancers(Basel)上的一篇回顾对质子治疗在HCC治疗中的应用进行简明而全面的总结。前两期《质子治疗在肝细胞癌中的应用（一）：剂量数据及日本、东亚、美国肝细胞癌患者应用质子治疗的经验》及《质子治疗在肝细胞癌中的应用（二）：不同情况肝细胞癌使用质子治疗的应用效果回顾》给大家介绍了质子治疗在不同地区及不同类型HCC患者治疗中的应用。本文内容为质子治疗与其他治疗方法在HCC患者中应用效果的比较。联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)可获得文献原文。 图片 9 不同的治疗方式比较 有研究比较了被动散射(PS)或笔形束扫描(PBS)质子技术后的临床结局。在这项回顾性分析中，103例HCC患者进行了倾向评分匹配(33例PBS与70例PS)，但未发现结局差异，2年OS率为86.4%，放射性肝损伤(RILD)发展率相似(PBS：3%，PS：2.9%，P=1)。 将质子治疗与其他局部治疗方式进行比较，如经动脉化疗栓塞(TACE)、射频消融(RFA)和手术切除。一项随机临床试验中，69例HCC患者接受了PT(33例，剂量：70.2 Gy/15分次)或TACE(36例)。虽然PT导致2年LC和PFS率更高，但未达到统计学意义(LC：88% vs.45%，PFS：48% vs. 31%，P=0.06)，且2年OS率无差异。然而，与TACE相比，PT确实显著缩短了住院时间(24天vs. 166天，P<0.001)。 在另一项Ⅲ期非劣效性随机试验中，纳入了144例患有不超过2个直径小的复发性HCC肿瘤的患者，并随机分配接受PT或RFA，同时在不可行的情况下允许交叉。PT被证明是有效的，因为2年、3年和4年LPFS率满足预定的有效性标准。 可手术的肿瘤患者研究中比较了PT和手术切除。选择了最大直径为10 cm且无血管侵犯的单个结节性HCC患者(31例PT与314例手术切除)。接受手术的患者的中位生存期明显更长(104.1个月vs. 64.6个月，P=0.008)，此外还有更长但无统计学意义的无复发生存期(33.8个月vs. 14.0个月，P=0.099）。 10 质子与光子治疗比较 目前，没有已发表的比较质子与光子放射治疗HCC的随机对照数据。2015年的系统回顾和荟萃分析在审查了73个队列的结果后发现，与常规放疗相比，接受带电粒子治疗治疗的患者的肿瘤学结果有所改善。然而，这些结果与SBRT的结果相当。带电粒子治疗的不良反应也较低。后来回顾性分析发现PT的优越性，133例接受PT或光子治疗的无法切除的HCC患者的结果，PT组的2年OS率更高(59.1% vs. 28.6%，调整后的HR=0.47，P=0.008)并且发生非经典RILD率显著降低(OR：0.26，P=0.03)。值得注意的是，发生非经典RILD与较差的OS相关(调整后的HR：3.83，P<0.001)，这表明质子放疗改善的生存率可能与质子放疗可更好地保护肝脏以及降低进展为肝衰竭的风险有关。一项倾向匹配分析证实了这一点，除了质子的生存优势(HR=0.56，P=0.032)和较低的RILD风险(11.8% vs. 36%，P=0.004)，PT提供了比光子处理更高的BED(中位数：96.56 GyE vs.62.5 Gy，P<0.001)。尽管如此，一项回顾性分析比较HCC患者的PT(71例，98 GyE)和光子SBRT(918例，100 Gy)。质子治疗组的1年总生存率(76.5% vs. 64.3%)和 3 年总生存率(36.7% vs. 30%)更长(P= 0.01)。值得注意的是，此类研究中存活率的差异可能是由于质子治疗的不良反应发生率较低以及患者特征的异质性。这些患者的基线特征并不相似，接受质子治疗的患者可能有更大的肿瘤。需要随机试验来更好地评估生存结果。 前瞻性试验 目前，正在进行的前瞻性试验鉴于回顾性数据，NRG Oncology(NRG-GI003)的一项Ⅲ期随机试验目前在比较无法切除或局部复发的HCC患者接受质子或光子治疗的总生存期。另一项Ⅲ期随机试验将比较PT或RFA后的局部控制率，见表2。目前正在进行的研究有Ⅱ期单组分配研究，评估不可切除HCC的2年OS、伴门静脉肿瘤血栓形成(PVTT)的HCC 患者的1年OS，以及PT后4个月的RILD率。一项Ⅱ期试验研究分五次给药的SBPT对Ⅰ~ⅢB期或复发性HCC的毒性特征。 图片 发展中的全身治疗方案 十多年来，索拉非尼单独使用一直是无法切除的晚期HCC患者主要的全身治疗方法，最近有报道称，新药物的发现使治疗发生了重大改变。IMbrave150试验证明，基于免疫的组合治疗在晚期HCC中取得了优异的结果，该试验表明与索拉非尼相比，使用阿特珠单抗联合贝伐珠单抗可提高生存率。基于免疫的新组合用于晚期HCC的前景继续扩大。一项大型随机Ⅲ期HIMALAYA试验表明，杜瓦卢马布不逊于索拉非尼，且安全性良好。与索拉非尼相比，杜瓦卢马布联合替西木单抗作为不可切除的HCC的一线治疗，显示出更好的疗效和更有利的风险获益特征。基于早期临床试验的有希望的结果，帕博利珠单抗联合乐伐替尼也有可能成为一种新的治疗选择。研究免疫检查点抑制剂反应的预测因子，例如程序性死亡配体 1(PD-L1)、肠道微生物组、微卫星不稳定性(MSI)和肿瘤突变负荷(TMB)，可使HCC患者从免疫治疗中获得最大益处。 对于Child-Pugh B级的晚期HCC患者，一项多中心回顾性分析表明，节律性使用卡培他滨治疗是Child-Pugh B级HCC患者的安全选择，其潜在的抗肿瘤活性值得前瞻性评估。 目前有几项正在进行的试验(如NCT03482102和NCT03203304)联合免疫治疗和光子放射治疗治疗HCC。在不可切除的HCC治疗模式不断变化的背景下，未来的放射治疗研究应考虑不断发展的全身治疗方案及其对结果的影响。 讨论与结论 放射治疗是不可切除的HCC患者使用的一种重要的局部治疗方式。HCC的局部控制对减缓或预防疾病进展以及随后进展为肝衰竭至关重要。尽管现代系列光子立体定向消融放疗在HCC治疗中显示出色的局部控制结果 ，但质子具有剂量学优势，尤其是在某些临床情况下。越来越多的证据支持使用质子治疗，多项剂量学研究表明，质子在保护附近处于危险中的器官(即正常肝实质)并随后降低放射性肝损伤的风险方面具有优势。这在治疗巨大肿瘤(大小超过6~7 cm)尤其重要，尤其是肝中央或肝顶肿瘤。对于肝功能相对较差(Child–Pugh B)或正常肝脏储备较小的患者，例如接受过其他局部治疗的患者，质子治疗也可能优于光子治疗。质子治疗比光子治疗更具优势的另一种情况是多灶性HCC的序贯或同步治疗，在这种情况下，我们通常会受到剩余正常肝脏组织受照射剂量的限制。 我们一直在使用调强放射治疗(IMRT)或质子放射治疗HCC患者。巨大肿瘤、多灶性或Child–Pugh评分≥B7的HCC患者，强烈考虑质子治疗。再程照射和肿瘤/肝脏组织比值高患者由于IMRT无法满足肝脏组织和平均肝脏剂量限制，也是质子治疗的适应证。 在回顾性分析中，与光子治疗相比，质子治疗与较低的毒性和更高的生存率相关。目前正在进行进一步的研究，包括质子与光子治疗HCC的随机试验，以更好地为临床决策提供信息。(质子治疗 编译报道) 参考文献：Kobeissi JM, Hilal L, Simone CB 2nd, et al. Proton Therapy in the Management of Hepatocellular Carcinoma. Cancers (Basel). 2022 Jun 12;14(12):2900.
匡山
主治医师
中国人民解放军第309医院
654
人阅读
查看详情
桂公网安备 45050202000590号 桂ICP备202200128号-5