科普文章
文章 穿，还是不穿？这是个问题……信，还是不信，看咱的口才
我们都知道，B 超、X 线、CT、核磁是最常见的几种医学检查手段，它们或单独使用、或相互配合，能揪出大部分的病变。但是，当凭借这些游走在身体外部的手段无法确诊时，就需要请一个能够探及内里的方式来协助破案。这就是穿刺活检存在的意义。 从诊断角度讲，影像学诊断只是医生根据经验做出的初步判断，最终确诊需要穿刺活检得到的“病理学结果”，这被成为诊断的“金标准”。 从治疗角度讲，单凭影像学结果即便能够确诊，也无法判断病理分型及有无突变等具体情况，后续治疗相应也会变得盲目，而病理学结果可以对疾病进行全面而深入的“解读”，因而能更好地指导治疗。 穿刺活检如此善解人意而神通广大，为什么很多患者还是对其持抗拒态度呢？一方面是因为惧怕，另一方面是担心穿刺会扎破肿瘤、刺激肿瘤，导致转移扩散。 1、穿刺真会带来扩散转移风险？ 国内外大量的研究证明，穿刺造成扩散转移的风险低于千分之几，属于极低概率的罕见事件，几乎可以忽略不计。当然，这一风险确实无法降低为 0，但这太正常了，这个世界上本身就不存在零风险的理想化事件。 大家之所以会认为穿刺会造成肿瘤转移，是因为以前的防癌筛查没那么普及，影像检查没有那么完善，对癌症的认识也不够，很多患者确诊癌症的时候已经是中晚期了，而这个时候做穿刺很多病情都处在加速恶化的过程中，自然而然会错误地联想为“是做穿刺导致了肿瘤转移”。 也就是说，穿刺活检替晚期肿瘤背了一个锅。 2、穿刺活检的保护措施 为什么说穿刺是很安全的？ 在最近的十年内，穿刺活检的理念和所用的器械在发展中做了很聪明的改进。穿刺取材的装置外面加了一个保护套，类似圆珠笔。一按开关，穿刺针就会刺到肿瘤里面，取材结束后又会缩回到外壳中。而这个外壳不进入瘤体，这样在穿刺针拔出的过程中，就避免了肿瘤细胞的外漏，对人体做了最大程度的保护。 退一万步讲，即便这样的严密保护仍可能造成外漏，也不足以造成转移。因为人体的血液循环中本身就有很多的肿瘤细胞，但它们会被人体的“清道夫”——免疫系统清除掉，因而并不表现为肿瘤。即便穿刺针带出了肿瘤细胞，其量也非常之少，远远达不到人体正常血液循环中的数量，所以造成转移的几率微乎其微。 再退一万步，即便免疫系统没有及时清理掉转移的癌细胞，造成了转移，其生长也需要一定的时间。以乳腺癌为例，根据肿瘤细胞动力学研究结果，快速生长的肿瘤倍增时间约为 1～4 周，而生长较慢的肿瘤约为 2～6 个月。 国外曾有大量对接受过穿刺针活检的乳腺癌患者的随访研究，时间最长达 15 年，结果发现，穿刺针活检后 2 周内进行手术治疗并不降低患者的生存率。目前，也没有证据证实穿刺针活检后延期 1 个月内手术会对患者不利。也就是说，如果能够在诊断后早期合理治疗，如在活检 2 周内进行手术切除，术后再合理地化疗，肿瘤扩散转移的风险是可以通过治疗来抵消的。 因此，从理论、技术、器械等各个方面来考虑，穿刺都是安全可信赖的，如果经医生评估确有穿刺需求，切勿盲目恐惧和抗拒。如果结果为良性，自然皆大欢喜，不必再担心受怕；即便结果为恶性，也是利大于弊，值得尝试，因为它是诊断和治疗的重要依据！
匡山
主治医师
中国人民解放军第309医院
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文章 明明得了癌症，为什么重疾险不赔？！
随着人们癌症筛查意识的提高，癌症检出率普遍呈现出上升趋势。由于罹患癌症的家庭需要支付巨额的医疗费用，还要承担出院后的康复、护理、药物等一系列支出，所以越来越多的人想到可以通过买“重疾险”来获取保障。 然而同样是患癌，买了重疾险为何不予理赔？这是不是保险公司的“花样”？重疾险能不能覆盖所有癌症？ 图片 中国保险行业协会、中国医师协会联合发布的《重大疾病保险的疾病定义使用规范（2020 年修订版）》规定了 28 种重大疾病。有些重疾险产品规定，只赔付“恶性肿瘤——重度”，也有部分产品规定除“恶性肿瘤——重度”外，将“恶性肿瘤——轻度”予以小额赔付，以某产品为例，“恶性肿瘤——轻度”的保障条款约定为： TNM 分期为Ⅰ期的甲状腺癌； TNM 分期为 T1N0M0 期的前列腺癌； 黑色素瘤以外的未发生淋巴结和远处转移的皮肤恶性肿瘤； 相当于 Binet 分期方案 A 期程度的慢性淋巴细胞白血病； 相当于 Ann Arbor 分期方案Ⅰ期程度的何杰金氏病； 未发生淋巴结和远处转移且 WHO 分期为 G1 级别（核分裂像<10/50 HPF 和 ki-67≤2%）的神经内分泌肿瘤。 从以上 6 条约定中可以看到，被划分为“恶性肿瘤——轻度”的疾病有这样 4 个共同特征：不致命、临床治愈率高、复发率低、治疗费用相对较低。 例如被医生称为“不算癌症的癌症”——甲状腺癌，它是一种起源于甲状腺滤泡上皮或滤泡旁上皮细胞的恶性肿瘤，也是头颈部最为常见的恶性肿瘤，常表现为无痛性颈部肿块或结节。通过早期发现，及早进行个体化治疗，多数甲状腺癌患者预后良好，5 年生存率可达到 98%；同样预后良好的前列腺癌，肿瘤生长缓慢，对于身体损伤较小，不容易发生远处转移，在经过早期发现、早期进行规范治疗后，通常预后良好，其 5 年生存率可达 97%。 另外需注意，ICD-O-3 肿瘤形态学编码属于 0（良性肿瘤）、1（动态未定性肿瘤）、2（原位癌和非侵袭性癌）的疾病不被划入“恶性肿瘤——轻型”的范畴内，所以基本上更不会予以理赔，例如： 原位癌，癌前病变，非浸润性癌，非侵袭性癌，肿瘤细胞未侵犯基底层，上皮内瘤变，细胞不典型性增生等； 交界性肿瘤，交界恶性肿瘤，肿瘤低度恶性潜能，潜在低度恶性肿瘤等。 在这里特别讲解下原位癌，很多朋友对于这个病表示疑惑。 图片 原位癌是指恶性细胞局限于上皮内尚未穿破基底膜浸润周围正常组织的癌细胞新生物。它是一种早期病变，就像表皮发生了霉变的橙子，剥开外皮会看到里面的果肉并没有受到影响。临床或肉眼检查往往看不到明显肿块，或仅见局部糜烂、粗糙不平、少有隆起等改变。 图片 其诊断主要依赖于组织病理学检查，一般预后良好，经规范治疗后原位癌的治愈率可接近 100%。因此，原位癌有时也被称为“浸润前癌”或“0 期癌”，严格意义上来讲，它根本算不上真正的癌症。不过，虽然有些原位癌发展很缓慢，但有些类型却是癌症发生的危险因素，因此也不是看到“原位癌”就可以放心大胆地拖着不干预，还是应该积极明确诊断和治疗（随访）方案，否则会威胁到患者生命。 图片 近来，也有越来越多的重疾险产品将原位癌划入“恶性肿瘤——轻症”的范畴中进行保障理赔，需要提前做好功课，仔细理清保障条款。 图片 如果患“癌”没有赔付，也不要灰心，至少说明病情不严重，不必花费巨额医疗费，而且预后良好。 写在最后 市面上的保险产品保障包含重症、轻症的划分，病种数目，赔付次数和金额，责任免除，保费豁免和同时确诊情况下的赔付规定等内容，在购买疾病保险时可根据自身情况选择相对较全面的险种或者“重疾”+“轻症”组合险，而且一定要理清条款，谨防因保险公司的“花样”而陷入纠纷。 图片 拥有良好的生活、饮食、运动等习惯，保持健康乐观的心态，并按期体检和复查，将疾病扼杀在摇篮里，让那些疾病风险和经济承受力牢牢掌握在自己的手中！
匡山
主治医师
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文章 质子治疗在肝细胞癌中的应用（三）：质子治疗与其他治疗方法的比较
放射治疗是用于治疗无法切除或医学上无法手术的肝细胞癌(HCC)的局部治疗方法之一。质子放射治疗在HCC的治疗中起着重要作用，尤其是考虑到放射造成的肝毒性时。发表在Cancers(Basel)上的一篇回顾对质子治疗在HCC治疗中的应用进行简明而全面的总结。前两期《质子治疗在肝细胞癌中的应用（一）：剂量数据及日本、东亚、美国肝细胞癌患者应用质子治疗的经验》及《质子治疗在肝细胞癌中的应用（二）：不同情况肝细胞癌使用质子治疗的应用效果回顾》给大家介绍了质子治疗在不同地区及不同类型HCC患者治疗中的应用。本文内容为质子治疗与其他治疗方法在HCC患者中应用效果的比较。联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)可获得文献原文。 图片 9 不同的治疗方式比较 有研究比较了被动散射(PS)或笔形束扫描(PBS)质子技术后的临床结局。在这项回顾性分析中，103例HCC患者进行了倾向评分匹配(33例PBS与70例PS)，但未发现结局差异，2年OS率为86.4%，放射性肝损伤(RILD)发展率相似(PBS：3%，PS：2.9%，P=1)。 将质子治疗与其他局部治疗方式进行比较，如经动脉化疗栓塞(TACE)、射频消融(RFA)和手术切除。一项随机临床试验中，69例HCC患者接受了PT(33例，剂量：70.2 Gy/15分次)或TACE(36例)。虽然PT导致2年LC和PFS率更高，但未达到统计学意义(LC：88% vs.45%，PFS：48% vs. 31%，P=0.06)，且2年OS率无差异。然而，与TACE相比，PT确实显著缩短了住院时间(24天vs. 166天，P<0.001)。 在另一项Ⅲ期非劣效性随机试验中，纳入了144例患有不超过2个直径小的复发性HCC肿瘤的患者，并随机分配接受PT或RFA，同时在不可行的情况下允许交叉。PT被证明是有效的，因为2年、3年和4年LPFS率满足预定的有效性标准。 可手术的肿瘤患者研究中比较了PT和手术切除。选择了最大直径为10 cm且无血管侵犯的单个结节性HCC患者(31例PT与314例手术切除)。接受手术的患者的中位生存期明显更长(104.1个月vs. 64.6个月，P=0.008)，此外还有更长但无统计学意义的无复发生存期(33.8个月vs. 14.0个月，P=0.099）。 10 质子与光子治疗比较 目前，没有已发表的比较质子与光子放射治疗HCC的随机对照数据。2015年的系统回顾和荟萃分析在审查了73个队列的结果后发现，与常规放疗相比，接受带电粒子治疗治疗的患者的肿瘤学结果有所改善。然而，这些结果与SBRT的结果相当。带电粒子治疗的不良反应也较低。后来回顾性分析发现PT的优越性，133例接受PT或光子治疗的无法切除的HCC患者的结果，PT组的2年OS率更高(59.1% vs. 28.6%，调整后的HR=0.47，P=0.008)并且发生非经典RILD率显著降低(OR：0.26，P=0.03)。值得注意的是，发生非经典RILD与较差的OS相关(调整后的HR：3.83，P<0.001)，这表明质子放疗改善的生存率可能与质子放疗可更好地保护肝脏以及降低进展为肝衰竭的风险有关。一项倾向匹配分析证实了这一点，除了质子的生存优势(HR=0.56，P=0.032)和较低的RILD风险(11.8% vs. 36%，P=0.004)，PT提供了比光子处理更高的BED(中位数：96.56 GyE vs.62.5 Gy，P<0.001)。尽管如此，一项回顾性分析比较HCC患者的PT(71例，98 GyE)和光子SBRT(918例，100 Gy)。质子治疗组的1年总生存率(76.5% vs. 64.3%)和 3 年总生存率(36.7% vs. 30%)更长(P= 0.01)。值得注意的是，此类研究中存活率的差异可能是由于质子治疗的不良反应发生率较低以及患者特征的异质性。这些患者的基线特征并不相似，接受质子治疗的患者可能有更大的肿瘤。需要随机试验来更好地评估生存结果。 前瞻性试验 目前，正在进行的前瞻性试验鉴于回顾性数据，NRG Oncology(NRG-GI003)的一项Ⅲ期随机试验目前在比较无法切除或局部复发的HCC患者接受质子或光子治疗的总生存期。另一项Ⅲ期随机试验将比较PT或RFA后的局部控制率，见表2。目前正在进行的研究有Ⅱ期单组分配研究，评估不可切除HCC的2年OS、伴门静脉肿瘤血栓形成(PVTT)的HCC 患者的1年OS，以及PT后4个月的RILD率。一项Ⅱ期试验研究分五次给药的SBPT对Ⅰ~ⅢB期或复发性HCC的毒性特征。 图片 发展中的全身治疗方案 十多年来，索拉非尼单独使用一直是无法切除的晚期HCC患者主要的全身治疗方法，最近有报道称，新药物的发现使治疗发生了重大改变。IMbrave150试验证明，基于免疫的组合治疗在晚期HCC中取得了优异的结果，该试验表明与索拉非尼相比，使用阿特珠单抗联合贝伐珠单抗可提高生存率。基于免疫的新组合用于晚期HCC的前景继续扩大。一项大型随机Ⅲ期HIMALAYA试验表明，杜瓦卢马布不逊于索拉非尼，且安全性良好。与索拉非尼相比，杜瓦卢马布联合替西木单抗作为不可切除的HCC的一线治疗，显示出更好的疗效和更有利的风险获益特征。基于早期临床试验的有希望的结果，帕博利珠单抗联合乐伐替尼也有可能成为一种新的治疗选择。研究免疫检查点抑制剂反应的预测因子，例如程序性死亡配体 1(PD-L1)、肠道微生物组、微卫星不稳定性(MSI)和肿瘤突变负荷(TMB)，可使HCC患者从免疫治疗中获得最大益处。 对于Child-Pugh B级的晚期HCC患者，一项多中心回顾性分析表明，节律性使用卡培他滨治疗是Child-Pugh B级HCC患者的安全选择，其潜在的抗肿瘤活性值得前瞻性评估。 目前有几项正在进行的试验(如NCT03482102和NCT03203304)联合免疫治疗和光子放射治疗治疗HCC。在不可切除的HCC治疗模式不断变化的背景下，未来的放射治疗研究应考虑不断发展的全身治疗方案及其对结果的影响。 讨论与结论 放射治疗是不可切除的HCC患者使用的一种重要的局部治疗方式。HCC的局部控制对减缓或预防疾病进展以及随后进展为肝衰竭至关重要。尽管现代系列光子立体定向消融放疗在HCC治疗中显示出色的局部控制结果 ，但质子具有剂量学优势，尤其是在某些临床情况下。越来越多的证据支持使用质子治疗，多项剂量学研究表明，质子在保护附近处于危险中的器官(即正常肝实质)并随后降低放射性肝损伤的风险方面具有优势。这在治疗巨大肿瘤(大小超过6~7 cm)尤其重要，尤其是肝中央或肝顶肿瘤。对于肝功能相对较差(Child–Pugh B)或正常肝脏储备较小的患者，例如接受过其他局部治疗的患者，质子治疗也可能优于光子治疗。质子治疗比光子治疗更具优势的另一种情况是多灶性HCC的序贯或同步治疗，在这种情况下，我们通常会受到剩余正常肝脏组织受照射剂量的限制。 我们一直在使用调强放射治疗(IMRT)或质子放射治疗HCC患者。巨大肿瘤、多灶性或Child–Pugh评分≥B7的HCC患者，强烈考虑质子治疗。再程照射和肿瘤/肝脏组织比值高患者由于IMRT无法满足肝脏组织和平均肝脏剂量限制，也是质子治疗的适应证。 在回顾性分析中，与光子治疗相比，质子治疗与较低的毒性和更高的生存率相关。目前正在进行进一步的研究，包括质子与光子治疗HCC的随机试验，以更好地为临床决策提供信息。(质子治疗 编译报道) 参考文献：Kobeissi JM, Hilal L, Simone CB 2nd, et al. Proton Therapy in the Management of Hepatocellular Carcinoma. Cancers (Basel). 2022 Jun 12;14(12):2900.
匡山
主治医师
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文章 头颈部鳞状细胞癌的质子治疗：早期临床经验和当前挑战（四）临床试验与报销问题、成本效益及未来方向
质子治疗用于头颈癌患者时，可以最大限度地减少对肿瘤周围重要结构的放射剂量，从而降低毒性，进一步改善头颈癌患者的预后。目前关于头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)质子治疗的证据仅限于剂量学比较分析和单一机构回顾性分析。因此，在大多数国家，公认的质子治疗报销指征仍然很少。尽管如此，全世界已运营的约100个质子治疗中心报告了HNSCC的初步经验。Cancers(Basel)上一篇回顾介绍了目前全球范围内头颈癌质子治疗的早期临床经验结果以及目前面临的挑战。前期文章《头颈部鳞状细胞癌的质子治疗：早期临床经验和当前挑战（一）》《头颈部鳞状细胞癌的质子治疗：早期临床经验和当前挑战（二）质子治疗位置确定、剂量递增(减)、辅助治疗和再程照射》及《头颈部鳞状细胞癌的质子治疗：早期临床经验和当前挑战（三）患者选择的挑战、技术限制》中，小编为大家介绍了头颈部鳞状细胞癌的质子治疗的相关介绍。本文中，将介绍头颈部鳞状细胞癌质子治疗临床试验与报销问题、成本效益及未来方向。联系质子中国小编微信(微信号：ProtonCN)可获取文献全文。 图片 5 临床试验与报销问题 鉴于缺乏HNSCC患者质子治疗的Ⅰ级证据，IMRT目前仍然是HNSCC患者治疗的标准。来自多个国家、地区的医疗保健当局需要高水平的证据来证明质子治疗从随机对照试验(RCT)中获得的临床益处，才考虑将质子治疗纳入医保报销范围。这是可以理解的，因为迄今为止的证据具有固有的选择偏差。然而，对评估新放射治疗技术价值讨论的Ⅲ期RCT正在进行中。一些人认为，当依据批准药物的评价标准时，质子治疗RCT很难获得高水平的证据。对于像质子治疗这样的新技术，由于技术复杂性，RCT确实更具挑战性。首先，多个研究证明，对于IMRT和质子治疗，RT治疗计划和实施的质量高度依赖于患者数量，并且机构之间差异很大。这一发现使得IMRT和质子治疗之间的比较变得困难，因为既没有质子治疗评价标准也没有IMRT评价标准。其次，考虑到光子治疗和质子治疗规划的快速发展，有可能在RCT结果可用时，技术已过时。因此，过去很少有随机对照试验将新的放疗技术引入临床实践。IMRT的实施不需要类似的要求，尽管成本增加，IMRT被认为优于三维适形放射治疗(3D-CRT)。还有一个问题是，当患者被告知一种方案存在不必要地照射正常组织，而有替代方案可以避免时，患者是否愿意被随机分配。此外，一些作者认为，即使是大型、高功效和有充分依据的随机对照试验也可能无法提供所需的信息。在“阳性”试验的情况下，很大一部分HNSCC患者将符合质子治疗试验中患者的资格标准并接受治疗，即使他们可能没有任何显著的临床获益。相反，通过纳入更大比例预计不会受益的患者会稀释治疗效果，“阴性”RCT可能会禁止患者接受质子治疗，包括潜在获益的患者。RCT的价值还取决于优先考虑的终点。欧洲大多数质子治疗机构表示，选择患者进行质子治疗的主要目的是降低靶区剂量相同时放射引起副作用的风险。如果终点是局部控制或毒性(如RD)，则RCT会更合适。 无法纳入医保报销范围是符合条件的HNSCC患者不使用质子治疗的一个重要原因。相反，由于报销和资金问题，质子治疗的Ⅱ期和Ⅲ期试验很少见。对美国444例患者的回顾性分析表明，保险公司没有实施ASTRO的示范政策，最终拒绝对超过三分之一符合质子治疗条件的患者进行治疗。 各国之间存在重大差异，需要国际指南对利益相关者就报销问题进行指导。在开发覆盖医保报销范围的证据的研究中找到折衷方案，如基于人口的登记处以持续的方式收集证据，并提供专门的治疗资金。 6 质子治疗的成本效益 考虑到与光子治疗相比，质子治疗成本增加且证据有限，质子治疗的成本效益备受争议。根据早期临床经验，使用质子治疗可能会导致2级或更高级别的急性和亚急性毒性明显减少。由于2级或更高级别的不良事件被证明会影响患者的生活质量并且通常需要医疗干预，因此 质子治疗的实施可能会减少后续医疗保健资源的消耗。 然而，与光子治疗相比，质子治疗的成本转化为相关的医疗保健成本降低。已经进行了几项计算质量调整生命年(QALY)的综合成本效益分析发现，质子治疗在超过50%接受全面淋巴结照射的p16阳性口咽癌患者中具有成本效益。研究发现，23例头颈部肿瘤患者中，8例患者使用IMPT具有成本效益，每QALY节省80,000欧元。有学者通过开发马尔可夫模型来比较1例65岁ⅣA期口咽鳞状细胞癌(OPSCC)患者使用质子治疗和IMRT的成本效益。作者得出结论，从社会的角度来看，IMPT从来都不具有成本效益，而从付款人的角度来看，只有在假设吞咽困难和口干症显著改善的情况下，对于较年轻的HPV阳性患者，IMPT才可能具有成本效益。 不同国家和机构之间的前期治疗费用和与管理并发症相关的费用可能会有很大差异，这可以解释不同的结果。OPSCC患者质子治疗获益最高，这些患者有发生与治疗相关的正常组织并发症的高风险，以及更长的预期寿命。但重要的是，对于接受单侧颈部放疗的p16阴性OPSCC患者，即使成本较低，质子治疗也可能不符合成本效益，因为其中一些患者的估计的生活质量获益微乎其微。成本效益分析的局限性在于并未考虑所有可能的治疗并发症，导致可能低估质子治疗的成本效益。此外，关于减少晚期放疗引起的副作用和诱发继发性肿瘤的知识仍然不足，这对于预后良好的年轻患者尤其重要。此外，分析成本效益所依据的假设的不确定性可能会限制解释和适用性。成本效益分析的局限性可以通过使用时间驱动的基于活动的成本核算(TDABC)来克服，这是一种自下而上的成本核算方法，根据人员和设备用于治疗的实际时间来衡量所用资源的成本。最近对50例新诊断口咽癌患者进行的病例匹配初步研究中，比较了IMPT和光子治疗的成本。虽然由于设备成本较高，IMPT平均比IMRT成本更高，但由于更多地使用支持性治疗资源，一部分IMRT患者的成本与IMPT患者相似。TDABC方法可能有助于比较IMPT和IMRT，不仅在整个治疗周期内，而且在每个患者层面，虽然IMPT有较高的前期成本，但最终可能具有较高价值。 最重要的是，个体患者之间的成本效益存在显著差异。这支持基于模型的个性化方法来决定是否向个体患者提供质子治疗。 7 未来方向 受到早期临床经验的鼓舞，已经启动了几项随机试验，以研究质子治疗在肿瘤学结果和降低毒性方面的应用。一些系列将头颈部肿瘤作为纳入标准的限制条件，例如，NCT01893307和NCT04609280可纳入局部进展期OPSCC患者，以及NCT04528394、NCT00592501和NCT02135042仅包括头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。其他试验包括多个HNSCC位置，例如NCT03513042和NCT04870840。DAHANCA 35试验纳入口咽和喉部鳞状细胞癌。此外，一些试验侧重于先前接受过照射的头颈部肿瘤患者(NCT01973179、NCT03217188、NCT03164460、NCT04671667、NCT03539198和 DAHANCA 37)。在2022—2025年期间，预计将建设25个新的质子治疗中心和67个治疗室。 8 结论 质子治疗是HNSCC患者较好的治疗选择，特别是对于舌骨水平以上的黏膜鳞状细胞癌患者。后期需要进一步设计良好的前瞻性研究，比较质子治疗与IMRT的临床有效性和获益，尤其是长期毒性方面。分次间解剖学变化的放射治疗计划优化方法需要改进。为了使质子治疗更广泛地应用于HNSCC患者，我们需要反思如何更好地处理HNSCC患者的报销问题。(质子中国 编译报道) 参考文献：Nuyts S, Bollen H, Ng SP, et al. Proton Therapy for Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: Early Clinical Experience and Current Challenges. Cancers (Basel). 2022 May 24;14(11):2587.
匡山
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文章 质子治疗在肝细胞癌中的应用（二）：不同情况肝细胞癌使用质子治疗的应用效果
放射治疗是用于治疗无法切除或医学上无法手术的肝细胞癌(HCC)的局部治疗方法之一。质子放射治疗在HCC的治疗中起着重要作用，尤其是考虑到放射造成的肝毒性时。发表在Cancers(Basel)上的一篇回顾对质子治疗在HCC治疗中的应用进行简明而全面的总结。上期《质子治疗在肝细胞癌中的应用（一）：剂量数据及日本、东亚、美国肝细胞癌患者应用质子治疗的经验》给大家介绍了质子治疗在不同地区HCC患者治疗中的应用。本文内容为质子治疗在不同情况肝细胞癌中的应用效果回顾，包括再程照射、伴血管瘤血栓形成、巨大肿瘤、肝功能差等的HCC患者。 4 再程照射 对27例接受过至少两个PT疗程的HCC患者进行回顾性分析发现，PT再程照射5年OS率为55.6%。第一疗程和第二疗程的中位剂量分别为62 Gy和66 Gy，5例患者出现3+级毒性，其中两例为急性肝功能衰竭。根据毒性特征，研究人员观察到PT再程照射对周围肿瘤患者和Child–Pugh A级患者更安全。更进一步研究显示，对肝脏进行多达四个疗程放射治疗的83例患者接受了70.5 GyE的中位总剂量，5年OS率为49.4%，无RILD病例报告。 5 伴血管瘤血栓形成的HCC患者 HCC合并门静脉肿瘤血栓形成(PVTT)是一个已知的不良预后因素，并且一些报告已将质子治疗视为一种可能有效的治疗方式。有研究在12例肝肿瘤合并PVTT患者采用质子治疗50~72 Gy，显示5年PFS率为24%。另一研究报道了类似的5年LPFS率为20%，并指出那些血栓形成对放射有反应的患者生存率提高。其他研究组进一步显示了PVTT反应的预后价值。在一项研究中，与那些对放射无反应的人相比，对放射有反应的人被证明有更高的1年LPFS和OS率，分别为85.6%和80%。HCC也可能与下腔静脉血栓形成有关，3例下腔静脉血栓形成患者在接受PT后存活超过1年。在最近的一项分析中，21例下腔静脉血栓形成的HCC患者的1年、2年和3年OS率分别为62%、33%和19%。一项前瞻性研究也证明了质子治疗在血管血栓形成患者中的可行性。在最近的一项系统评价和荟萃分析中，与CRT或SBRT相比，包括质子在内的粒子治疗可显著提高1年OS率。 6 巨大肿瘤 巨大肿瘤治疗时会有更大的挑战。在对22例患有巨大肝肿瘤(中位直径为11 cm)的患者进行回顾性分析，质子治疗是有效的，2年肿瘤控制率为87%，没有晚期3+级毒性。该分析中的2年OS率为36%，其他两项类似研究报告的2年OS率为14%和52.4%。值得注意的是，后一项研究中的患者都属于Child-Pugh A级，并且肿瘤直径相对较小(中位直径为9 cm)。 7 肝功能差的HCC患者 肝功能是影响治疗选择和生存的重要因素。19例患有Child–Pugh C级肝硬化的HCC患者提供质子治疗，未发现3+级毒性，2年OS率为42%，影响预后的因素为患者的体能状态和Child–Pugh评分。同一组研究人员后来向3例出现腹水的HCC患者提供了24 GyE的单次放疗。肿瘤位置通过每次分次前的CT扫描确认。其中两例患者的结果是有利的，有13个月和30个月的无病生存期。然而，第3例患者在放疗后6个月食管静脉曲张破裂，随后死亡。表1总结了HCC患者在再程照射、血管瘤血栓形成、巨大肿瘤或肝功能差的情况下使用质子治疗的相关研究。 图片 8 PT不良反应 对300例HCC患者进行回顾性分析发现，在PT治疗过程中，肝脏和胆汁酶仅发生轻微的短暂变化。另一项回顾性分析观察到，7.2%患者在接受剂量为75 GyE及以上的PT时出现胆道异常。然而，这些异常发生在放射范围之外或由于肝内疾病进展导致，并非由质子治疗引起。在对136例患者使用PT的更大规模分析中，RILD发生率为14%，并且发现它与未照射肝体积与标准肝体积比率(ULV/SLV)、大体肿瘤体积和Child-Pugh分类有关。考虑到ULV/SLV的预测价值，分别为Child-Pugh A级和Child-Pugh B级患者假设了50%和60%的下限，低于该下限的放射存在RILD风险。 除了肝毒性，胸壁毒性也很重要。一项研究指出，在所有肋骨同样受放射的HCC患者中，肋骨有8.7%持续骨折。肋骨靶区接受超过60 GyE，V60是一个重要的预测参数，临界值为4.48 cm3。另一项研究显示，当V47、V50和V58的临界值分别超过20、17和8 cm3时，报告了11%的三级胸壁痛发生率。这两项研究均包括接受大分割PT方案的HCC患者。 9 呼吸门控/图像引导质子治疗 4D-CT管理呼吸门控进行PT是可行的。15例肝肿瘤患者的结果显示2年OS率为40%。虽然后一项研究包括基准标记插入和呼吸门控治疗，但其他研究表明即使没有基准标记或腹部压缩，PT也是可行的。40例已知在胃肠道2 cm内患有HCC的患者在接受剂量为60~80 GyE的PT后，只有两例患者出现3+级毒性，2年OS率为76%。29例患有较大HCC肿瘤(>5 cm)的患者采用76 GyE、20分次接受了呼吸门控PT，仅报告了4例3级不良事件，2年OS率为61%。 使用CT和MRI扫描可提高治疗精度，应用图像引导质子治疗(IGPT)对45例可手术或符合消融条件的肿瘤患者进行治疗。在66~72.6 GyE的剂量范围内，患者对放射过程的耐受性相对较好，2年OS率为84%。在另一项研究中，IGPT在80岁及以上的老年患者中是可行的，没有2级或更高级别的RILD，患者的生活质量在整个治疗过程中得以保持，2年OS率为76%。 接下来，小编将继续给大家带来肝细胞癌治疗中使用质子治疗和其他治疗方式效果的比较，敬请期待。(质子治疗 编译报道) 参考文献：Kobeissi JM, Hilal L, Simone CB 2nd, et al. Proton Therapy in the Management of Hepatocellular Carcinoma. Cancers (Basel). 2022 Jun 12;14(12):2900.
匡山
主治医师
中国人民解放军第309医院
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文章 儿童中枢神经系统肿瘤质子治疗的临床结果和可行性经验
由于放疗是治疗大部分儿童脑肿瘤的方法之一，减少长期的不良反应和保持认知功能对于儿童患者非常重要。质子治疗可在保护周围组织的同时向目标靶区递送高剂量。一项发表在Cancers (Basel)上的研究介绍了德国埃森质子治疗中心开展的前瞻性注册研究KiProReg，分析了脑肿瘤儿童采用质子治疗的结果和不良反应，探讨了质子治疗在大型前瞻性登记研究中的结果和可行性，对生存数据进行评估，对神经毒性数据进行分析，还评估了不良反应的临床危险因素，改善治疗计划决策。联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)可获取全文。 图片 2013年8月至2017年10月期间因颅内肿瘤接受质子治疗的儿童参加了前瞻性注册研究 KiProReg。294例患者参加了这项研究，最常见的肿瘤类型是室管膜瘤和髓母细胞瘤(图1)。 图片 图1. 患者的中枢神经系统肿瘤类型 结果 199例患者在接受质子治疗后获得了疾病控制。在95例患者中观察到疾病进展，包括局部复发43例、转移34例或两者同时发生18例。从治疗到进展的中位时间为7.5个月(范围为0.1~76.1个月)。54例患者死亡，50例患者的死亡原因为疾病进展。整个队列的3年总生存率(OS)为82.7%，3年无进展生存率(PFS)为67.3%，3年局部控制率(LC)为79.5%。 单因素分析显示，转移性疾病、质子治疗时麻醉、年龄＜4岁、质子治疗剂量≥59 Gy(RBE)是OS、PFS和LC的显著负因素。在多变量Cox回归分析中，质子治疗时麻醉对所有生存结果的影响仍然显著，高剂量质子治疗时LC仍然显著，PFS也显著。所有生存危险因素的单因素和多因素分析结果均见表1和表2。 85例室管膜瘤患儿中有38例发生了疾病进展。21例为局部进展，12例发生转移，5例发生局部转移。仍存活的儿童的中位随访时间为41.7个月(范围为3.2~83.3个月)。3年OS、PFS和LC分别为89.2%、51.8%和67.3%。原发性病灶患者中，3年OS、PFS和LC分别为96.7%、58.4%和70.8%(图2)。与肿瘤复发或进展患者组相比，OS和PFS在初步诊断时治疗的患者显著优越。复发组中未接受预放疗的患者，3年OS、PFS和LC分别为85.7%、35.6%和48.6%，但与其他患者的差异不显著。 图片 图2. 室管膜瘤患者的生存曲线 58例髓母细胞瘤患者中有45例获得了疾病控制。13例患者出现病情进展。到评估结束时，已有10例患者死亡。幸存者的中位随访时间为38.6个月(范围为9.0~67.1个月)。3年的生存率为83.8%，3年PFS和3年LC分别为80.0%和92.2%。原发性病灶患者3年OS、PFS和LC分别为89.1%、84.2%和92.2%(图3)。 图片 图3. 髓母细胞瘤患者的生存曲线 35例非典型畸胎样横纹肌样肿瘤(ATRT)中有20例病情进展(57.1%)。17例患者在疾病进展后死亡(局部进展5例，转移9例，两者兼有3例)。3年OS为53.2%，3年的PFS和LC分别为42.4%和66.5%(图4)。疾病进展发生在质子治疗后0.1~31.8个月之间。幸存者的中位随访时间为46.8个月(范围为23.6~76.1个月)。14例患者的随访时间持续时间超过34个月，无疾病进展。 图片 图4. 非典型畸胎样横纹肌样瘤患者的生存曲线 30例低级别胶质瘤儿童中有24例没有经历疾病进展。2例患者死亡，8例儿童有局部复发或局部复发并伴有转移。存活患者的中位随访时间为47.4个月(范围为8.8~16.7个月)。整个队列的3年OS为92.8%，3年的PFS和LC分别为79.3%和82.7%(图5)。 图片图5. 低级别胶质瘤患者的生存曲线 231例患者在质子治疗后3个月、189例患者在质子治疗后1年、147例患者在质子治疗后2年、110例患者在质子治疗后3年、62例患者在质子治疗后4年报告了不良反应事件。在质子治疗过程中，268例患者发生低级别不良事件(1-2级)。66例患者有高级别血液毒性，26例患者出现发热，分级为≤2级。2例患者不得不提前终止质子治疗；一个是由于新诊断的急性髓性白血病，另一个是由于疑似疾病进展。 关于质子治疗术后的晚期毒性反应，有2例患者出现了新的视力下降，评分为4级。对于这些患者，交叉的Dmax和D50分别为55.42 Gy(RBE)、53.16 Gy(RBE)和57.70 Gy(RBE)、51.07 Gy(RBE)。4.8%的患者报告了高级别耳毒性(≥3级)，一例出现听力障碍4级，13例儿童出现3级耳毒性(新出现8例，恶化5例)。5例患者报告了3级皮肤不良事件，皮肤萎缩4例，皮肤干燥1例。其中一名儿童在第二次放疗后出现皮肤萎缩。17例患者在长期随访期间发生了3级中枢神经系统(CNS)不良事件(新的不良事件7例，恶化10例)，2例患者出现视力丧失。 讨论 这项分析介绍了前瞻性登记研究中使用质子治疗儿童中枢神经系统肿瘤的经验和随访。先前的研究分析了一系列儿童中枢神经系统恶性肿瘤，报告的5年OS率在73.6%至81.7%之间。因此，在我们的队列中发现的OS为83.3%在预期范围内。特定实体亚组的生存数据也在以前报道的结果范围内。在室管膜瘤亚组中，PFS低于最近发表的研究，即使仅比较了原发性诊断的患者。我们的队列的年龄(中位数3.1岁)较低。 单因素分析中，麻醉是所有检查结果的危险因素，在测试混杂因素时，在COX回归中仍然显著。除了年龄之外，还需要麻醉的原因可能是患者无法有意识地保持依从性。经多变量分析后，质子治疗前的转移性疾病是一个显著的阴性因素。剂量低于59 Gy(RBE)与更好的PFS和LC显著相关。然而，由于这项研究包含不同的实体，在较低侵袭性的组织学诊断中，通常也给予较低的处方剂量。 一般来说，质子治疗的耐受性良好。只有2例患者在达到处方剂量前必须提前终止质子治疗，但没有一例是由于急性毒性。较长时间的治疗中断都是由于植入的医疗设备的故障或感染，而与急性治疗毒性无关。 在大多数患者中，神经毒性评分在检查时间内保持稳定甚至改善。最常见的新型高级别神经毒性是记忆损伤。由于我们的队列患者的中位年龄较低，随访观察时间相对较短，因此这一结果很难报告，这可能会导致对这一不良事件的低估。我们的研究有几个局限性，包括一些实体亚组的规模小和观察时间有限。不同患者的治疗策略也有所不同。 结论 我们的研究结果表明，质子治疗对儿童中枢神经系统肿瘤有很好的结果。可行性和长期不良反应均在预期范围内。需要更长时间的随访和更大规模的队列来进一步评估长期生存期。需要标准化的神经认知测试来调查认知结果。进一步改进治疗策略以确保不影响后期的生活质量。未来的研究可能有助于识别严重不良反应风险较高的患者亚组。(质子中国 编译报道) 参考文献：Peters S, Frisch S, Stock A, et al. Proton Beam Therapy for Pediatric Tumors of the Central Nervous System-Experiences of Clinical Outcome and Feasibility from the KiProReg Study. Cancers (Basel). 2022 Nov 28;14(23):5863.
匡山
主治医师
中国人民解放军第309医院
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文章 颅底脊索瘤和软骨肉瘤的质子治疗：临床经验的系统回顾
颅底脊索瘤和软骨肉瘤是非常罕见的骨肿瘤，具有很高的局部复发倾向。迄今为止，还没有系统评价直接分析质子治疗对颅底脊索瘤和软骨肉瘤的生存率和毒性。发表在Frontiers in Oncology上的一篇系统回顾对三个数据库进行系统搜索，包括1997年至今的研究，共纳入七项研究，478例患者。分析结果显示，质子治疗有良好的局部控制率和总生存率，同时严重放射性不良反应的发生率较低。联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)可获取全文。 图片 01 方法 所有患者均经组织病理学诊断为脊索瘤或软骨肉瘤，随访时间为21~61.7个月。纳入标准：(1)原发性或复发性脊索瘤或软骨肉瘤；(2)手术切除或活检确诊后仅进行质子放射治疗；(3)观察指标包括生存结果和毒性发生率。局部控制(LC)或总生存期(OS)均可作为生存结果。排除标准为光子-质子联合放疗和中位随访时间小于1年。这项研究分析了来自世界各地六个中心的478例患者的临床数据。中位年龄和随访时间分别为38~52岁和21~61.7个月。纳入分析的患者中复发性疾病的比例为6.7%~36.8%。 质子治疗靶体积的中位数为15~40 cm3不等，质子放疗总剂量中位数为63~78.4 Gy(RBE)不等，其中大部分的单次照射剂量为1.8~2.0 Gy(RBE)，见表1。日本的一项研究中评估了超大分割高剂量质子治疗脊索瘤患者的情况，前9例患者的处方剂量为64分次77.44 Gy(RBE)，后10例患者以56分次78.4 Gy(RBE)治疗。每一个分割的剂量分别设定为1.2 Gy(RBE)和1.4 Gy(RBE)。生存分析显示，后10例患者的5年LC、特定病因和OS率均高于所有患者的平均值，表明在手术切除后采用超大分割的高剂量方案对脊索瘤患者是有效的。在瑞士Paul Scherrer研究所进行的另一项研究中，采用72.6~80.0 Gy的总剂量，每个分割1.8~2.5 Gy。 表1.所有纳入研究患者的临床特征 图片 02 结果 局部控制率 从七项纳入的研究中提取数据进行LC分析，1年LC为100%(95% CI为98%~100%，I2=34%）。五项研究被纳入2年和3年LC的分析，其发生率分别为93%(95% CI为89%~97%，I2=56%)和87%(95% CI为84%~91%，I2=0%)。根据三篇文章计算，5年LC的发生率为78%(95% CI为72%~84%，I2=24%)。分析了两项研究发现，7年LC为68%(95% CI 43%~93%，I2=NA)。 总生存率 总共有七项研究计算了OS的结果，包括1、2、3、5和7年的发生率和95% CI。1年的OS是100%(95% CI为98%~100%，I2=0%)，由五篇文章计算得出。对于2年的OS，分析了四项研究，其发生率为99%(95% CI为94%~100%，I2=64%)。3年和5年的OS分析包括三项研究，发生率分别为89%(95% CI为70%~100%，I2=83%)和85%(95% CI为82%~89%，I2=0%)。至于7年的OS，只分析了两项研究，其发生率为68%(95% CI为43%~93%，I2=NA)。 不良反应 在纳入分析的7项研究中，只有一项研究没有报告毒性，其余的研究都没有报告早期3级或更高的毒性。两项研究报告了晚期3级或更高的毒性。一项纳入了222例患者的研究结果显示，8.1%的患者出现了高级别的晚期毒性，包括3级单侧视神经病变5例，3级颞叶坏死13例，3级小脑脑实质坏死1例，3级单侧听力损失3例，4级双侧视神经病变2例，4级脊髓坏死1例。Gordon的报道纳入31例患者，报道了2例≥3级晚期毒性，其中3级脊髓炎1例(质子治疗后11个月出现)， 5级脑干损伤1例。根据纳入的研究，报道的早期或晚期小于3级毒性包括中耳炎、颞叶坏死、复视、单侧听力损失、疲劳、呕吐、头痛、轻度认知和记忆障碍、角膜炎和喉炎。 03 讨论 脊索瘤和软骨肉瘤的主要治疗方法是手术治疗，而手术切除的程度往往与生存结果有关。残余肿瘤一般采用局部放射治疗进行辅助治疗。然而，颅底脊索瘤和软骨肉瘤采用不同放疗方式的效果仍存在异质性。一项Meta分析显示，辅助放疗提高了部分切除患者的生存期，手术后辅助放疗患者的5年生存率为90%，单独手术治疗患者5年生存率为70%，但在这个亚组中没有显示出显著的统计学意义。迄今为止，除了传统的光子放射治疗外，各种放射技术已经应用于脊索瘤和软骨肉瘤，如立体定向放射手术或低分割立体定向放射治疗(SRS/SRT)、质子治疗和其他重离子治疗，如碳离子放射治疗，旨在提高临床疗效。 虽然剂量增加后，颅底脊索瘤和软骨肉瘤的生存方面显示出优势，但一些关键的邻近结构上，特别是前视神经通路上有潜在危险。视力毒性是一种由大剂量带来的不可逆的严重晚期并发症，其中视力下降是最常见的结果。研究分析了148例患者，基线时0.1 cm3的前视神经通路接受了至少30 Gy(RBE)的照射。高剂量质子放疗后报告的中位时间为15.2个月，5年功能性致盲发生率为2.1%，60 Gy(RBE)以上视力丧失发生率为3.6%。在我们的系统综述中，在8.1%的患者中观察到高级别的晚期毒性，其中2.3%的患者发生了3级单侧视神经病变。在大多数其他涉及的研究中，没有发现晚期3级或更高的毒性。 我们的系统综述也有一些局限性，需要在未来的研究中加以解决。首先，脊索瘤是一种缓慢进展的骨肿瘤，具有较长的自然史，纳入的7项研究没有超过7年的随访统计，我们缺乏长期的肿瘤结果，如复发和放射诱导的继发性恶性肿瘤。其次，鼓励更多的队列研究或前瞻性研究，这将为我们对质子治疗的管理有更可靠和全面的了解。最后，神经认知评估和其他神经肿瘤相关结果，如生活质量应该包括在内，因为这些信息对于区分质子治疗和其他放疗方式至关重要，这样我们就可以向患者提出最好的个人建议。 04 结论 我们的分析显示，质子治疗具有令人满意的生存结果和可接受的毒性，可能是治疗脊索瘤和软骨肉瘤的优秀选择，特别是肿瘤位于颅底时。然而，目前使用质子治疗的文献数量有限，其中大多数是回顾性观察队列研究。考虑到这一点，未来应开展多中心随机对照研究和前瞻性临床试验，验证现有结果。鼓励颅底脊索瘤和软骨肉瘤中质子治疗的标准化程序和观察终点，以建立明确的指南，选择患者的最佳方法。(质子中国 编译报道) 参考文献：Nie M, Chen L, Zhang J, et al. Pure proton therapy for skull base chordomas and chondrosarcomas: A systematic review of clinical experience. Front Oncol. 2022 Nov 25;12:1016857.
匡山
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文章 2022全球最新患者数据出炉，32.5万患者接受粒子治疗
据PTCOG发布的最新数据，截至2021年底，全球共有325,000例患者接受了粒子治疗，较2020年底增长33,819例；其中接受质子治疗的患者280,000例，占总数的86.2%，较2020年底增长31,619例；接受碳离子治疗的患者42,000例，占总数的12.9%，较2020年底增长2,790例；其余患者接受了He离子(2,054例)、Pion离子(1,100例)和其他离子治疗(433例)。 全球接受质子及碳离子治疗的患者数据 根据PTCOG统计，中国粒子治疗患者总数为9,974例(其中中国大陆质子治疗2,438例，碳离子治疗4,036例；中国台湾质子治疗3,500例)，较2020年底增长25.5%。 根据PTCOG统计，正在运营的粒子治疗中心中，目前全球粒子治疗患者量前十位的中心为美国罗马琳达(Loma Linda)大学质子治疗中心、日本千叶医用重离子加速器(HIMAC)、美国麻省总医院质子治疗中心、法国奥尔赛质子治疗中心(CPO)、美国MD Anderson Cancer Center质子治疗中心、瑞士保罗谢勒研究所(PSI)质子治疗中心、美国佛罗里达大学质子治疗中心(UFHPTI)、捷克共和国布拉格质子治疗中心、 法国尼 斯癌症治疗中心(CAL)、日本兵库县立粒子束医疗中心(HIBMC)。 *表示估算或未经确认的数据 (质子中国 编译报道) 信息来源：PTCOG官网
匡山
主治医师
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文章 法国儿童放射治疗程序指南（二）：脑肿瘤、神经母细胞瘤和肾母细胞瘤患儿适应证和技术进展
发表在 Cancer Radiotherapie 上的一篇名为《儿童放射治疗程序指南》的文章向我们介绍了法国放射肿瘤学会儿童放射治疗适应证、各种常见癌症技术方法的最新进展及法国儿童放射肿瘤学组织团体及特点。小编在上一篇文章《法国儿童放射治疗程序指南（一）：概论、儿科放射治疗组织》中给大家介绍了法国儿童放射肿瘤学组织，这篇文章中将给大家介绍脑肿瘤、神经母细胞瘤和肾母细胞瘤患儿使用放射治疗的适应证和技术进展。联系质子中国小编(微信号： ProtonCN )可获得全文。 图片 儿科放疗主要适应证 鉴于回顾的形式和儿科疾病的多样性，本章并没有对所有可能的治疗方案进行全面描述，只是概述了主要的治疗原则。在 SFCE 的官方网站上，会员们可以查阅各种广泛的指引，包括适用于不同部位的最新修订版和标准版。 脑肿瘤 脑肿瘤(最常见于后窝)是儿童最常见的实体肿瘤，也是儿童放疗最常见的适应证。主要是高级别胶质瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤和非典型畸胎样横纹肌样肿瘤(ATRT )。儿童低级别胶质瘤很少采用放射治疗。表 1 显示了每种类型肿瘤患儿放疗的年龄、具体适应证、肿瘤总体积(GTV )和临床靶体积(CTV )和放疗技术进展。髓母细胞瘤在儿童脑瘤中占很大比例，下面将更详细地讨论。 图片 治疗时使用一个热成型面罩固定，术前和术后始终需要核磁共振成像进行计划。首选使用三维容积序列进行登记，便于剂量测定扫描。从 CTV 到计划靶体积(PTV )的边际通常是 3~5 mm。对于属于危及器官的脑内器官，预先将全脑、垂体、视觉结构、脑干、臀-丘脑、甲状腺和听觉结构勾画出来。放疗一般在瘤床局部进行，大多数髓母细胞瘤、转移性上皮瘤、非典型转移性生殖细胞瘤或非典型畸胎瘤横纹肌样肿瘤采用颅内、脊柱放疗。 小儿髓母细胞瘤的治疗以 Chang’s 分类为基础，具体参照该病的分子特征。放疗在髓母细胞瘤初次手术后的治疗中起着主要作用。鉴于整个中枢神经系统的高转移潜力，放疗主要在颅内进行，然后对初始肿瘤部位和任何转移部位进行加强剂量放疗。然而，由于不良反应主要集中于神经认知方面，目前的研究试图通过使用大剂量化疗来避免或至少推迟对 5 岁以下儿童的中枢神经系统进行照射。在临床实践中根据年龄不同分了几个不同的临床生物学组别，每个组别都需要不同的治疗。主要分为 5 岁以下或 5 岁以上的儿童。根据组织学、分子学和放射学标准(脱髓鞘或无髓鞘、术后残留肿瘤、转移性扩展、分子特征包括β-catenin 扩增、P53 突变、N-Myc 和/或 C-Myc 基因扩增)又分为低危、标准和高危髓母细胞瘤。表 2 概述了年龄不同髓母细胞瘤患儿主要的治疗指南。复杂病例由区域间多学科小组讨论，最复杂的病例则在国家层面征求专家意见。 图片 全脑全脊髓照射的技术包括标准的常规放疗、Tomotherapy 螺旋调强、带分束器的 IMRT 及质子治疗。对于后窝的增强剂量，建议采用 IMRT，可最大限度地保留听觉器官。质子也可用于提高瘤床剂量，减少对耳蜗和脑膜的辐射。全脑全脊髓放射剂量与年龄和风险相关，对靶区肿瘤部位的增强剂量有安全边际，较少出现脑膜转移。在颅脑/脊柱层面，剂量范围为 18~36 Gy，每分次 1.8 Gy，如果是正常分次照射，可加强剂量使总剂量达到 45~54 Gy，每分次 1.8 Gy。对于标准风险的髓母细胞瘤，分次治疗(每天两次，每次 1 Gy )，颅脊髓轴的剂量为 36 Gy，瘤床的总剂量为 68 Gy。全脑全脊髓照射因可减少对患儿认知的长期毒性而被作为其他治疗方法的替代选择。 神经母细胞瘤和肾母细胞瘤 神经母细胞瘤占儿科肿瘤的 10%，主要位于腹膜后(肾上腺)区域。它们也可以发生在颈部、胸部或盆腔，发生的中位年龄为 3 岁。 颅外小儿放疗最常见的适应证(三分之一为神经母细胞瘤患儿)如下： 高危神经母细胞瘤：任何年龄段的 N-myc 扩增，以及 12 个月以上的Ⅳ期肿瘤患儿，诱导化疗、手术切除原发肿瘤，加上自体干细胞移植的大剂量化疗后进行放疗，然后结合经维甲酸和特异性抗体(抗 GD2 )的免疫疗法进行维持治疗；需要谨慎对待放疗与大剂量化疗的联合使用； 对于 18 个月以上的局部神经母细胞瘤患儿，组织学风险高且无 N-myc 扩增(分化不良或未分化)的儿童，在诱导化疗和手术后进行放疗，然后再进行维持治疗(转氨酶)； 无论切除质量如何，21 Gy 的剂量仍然是标准。欧洲高危神经母细胞瘤临床试验 3(HRNBL2 )正在前瞻性地评估在随机化疗后有残留体积的情况下增加剂量的好处。回顾性研究(NCT04881035 )尚未确定增加剂量对残留病灶的益处。 肾母细胞瘤或 Wilms’瘤占儿童肿瘤的 6%，超过 75%的患者年龄在 5 岁以下。预后取决于局部扩散和组织学诊断。在欧洲，肾母细胞瘤的治疗以新辅助化疗为基础，然后进行手术。放疗的适应证、放射总量和剂量取决于手术阶段(残留肿瘤或腹膜破裂)、淋巴结状态(临床或组织学扩散)和组织学分型(囊性或非囊性类型)。术后腹部放疗最好在术后 14 天内开始，延迟放疗对总生存率有影响。在化疗和手术后根据组织学类型进行调整，总剂量为 14.4~25.2 Gy。在转移期，根据组织学类型和肺转移瘤对化疗的反应，联合双肺放疗以达到治愈目的。 最初的肿瘤部位很复杂，因为放疗基于术前靶区计划，考虑到术后器官(包括相邻椎体)的运动，四维扫描也可以用来量化膈肌运动，优化边缘。在标准的侧向形式中，推荐使用具有两个对置束流的三维适形放疗。目前还没有确定三维适形多束照射甚至 IMRT 是否优于前后束照射。事实上，多点照射对侧肾脏，增加了低剂量下健康组织的总照射量，理论上可能增加癌症复发的风险。由于递送剂量有限，二维腹部照射的长期后遗症很低。IMRT 和质子治疗被推荐用于大型盆腔或神经母细胞瘤以及破裂的肾母细胞瘤的泛腹腔照射。IMRT 可以在泛腹腔照射的情况下更好地保护剩余的肾脏，以及在双肺照射的情况下保护心肌。重新勾画靶区是至关重要的，应始终使用机上成像。由于儿童腹部空气量大，所以很少使用门静脉成像。低能量的二维成像能很好地快速显示年幼儿童的骨质结构，能进行可靠的重新定位，辐射水平很低。 椎体、肾脏和肝脏是需要特别注意的 3 个危及器官。每个椎体应接受均匀的剂量照射，建议根据年龄设定。病变同侧的肾脏被切除或部分保留，但随后全部或部分需要被纳入照射靶区。由于这个原因，即使附近的椎体需要整体或均质照射，对侧肾脏也需要进行特别保护(最大平均剂量为 12 Gy，尽可能控制为 10 Gy )。由于化疗相互作用引起静脉闭塞性疾病的风险，整个肝脏的剂量也应限制在 20 Gy 以下。在不改变靶区覆盖率的情况下，脾脏照射应尽可能限制在 10 Gy 以下。儿童神经母细胞瘤、肾母细胞瘤的适应证、技术、靶区和剂量详见表 3。 图片 接下来，小编将继续分享其他癌症患儿放疗主要适应证中技术发展的应用，包括质子治疗的应用，敬请期待。(质子中国 编译报道) 参考文献： Laprie A, Bernier V, Padovani L, et al. Guide for paediatric radiotherapy procedures. Cancer Radiother. 2022 Feb-Apr;26(1-2 ): 356-367.
匡山
主治医师
中国人民解放军第309医院
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文章 法国儿童放射治疗程序指南（三）：尤文氏肉瘤、霍奇金淋巴瘤、非横纹肌肉瘤软组织肉瘤等患儿适应证
发表在 Cancer Radiotherapie 上的一篇名为《儿童放射治疗程序指南》的文章向我们介绍了法国放射肿瘤学会儿童放射治疗适应证、各种常见癌症技术方法的最新进展及法国儿童放射肿瘤学组织团体及特点。小编在上两篇文章《法国儿童放射治疗程序指南（一）：概论、儿科放射治疗组织》和《法国儿童放射治疗程序指南（二）：脑肿瘤、神经母细胞瘤和肾母细胞瘤患儿适应证和技术进展》中给大家介绍了法国脑肿瘤、神经母细胞瘤和肾母细胞瘤患儿使用放射治疗的适应证和技术进展，这篇文章中将给大家介绍尤文氏肉瘤、霍奇金淋巴瘤、非横纹肌肉瘤软组织肉瘤等患儿使用放射治疗的适应证和技术进展。联系质子中国小编(微信号： ProtonCN )可获得全文。 图片 尤文氏肉瘤 尤文氏肉瘤是青少年和年轻成人恶性骨肿瘤的第二大原因(90%在 20 岁以前发病)，主要发生于男性。尤文氏肉瘤属于原始神经外胚层肿瘤，85%的病例都有相同的 t(11;22 )易位。肿瘤可位于所有部位，但大多数发现于扁骨(约 60%)。20%的病例可观察到最初的骨外扩散。25%的尤文氏肉瘤在诊断时发现转移(主要是肺部，也有骨髓或骨骼)。局部肿瘤 5 年生存率为 65%~70%，肺部转移 5 年生存率为 25%~30%，其他转移部位 5 年生存率低于 10%。 表 4 显示了尤文氏肉瘤放射治疗适应证、最新建议和一般推荐剂量。手术后，所有尤文氏肉瘤都需要放疗。例外的情况： 肢体肿瘤(R0 )切除所有病灶组织后活细胞少于 10%； 可能会发生不良反应，如非常年幼的儿童、术后感染、癌症复发高风险、严重愈合障碍。 图片 同步放化疗时需要对化疗进行调整(特别是禁用放线菌素或多柔比星)。IMRT 是最常用的优化治疗计划。 质子治疗(无论是否调强)越来越多地应用于需要高剂量照射原位肿瘤的年轻儿童中，适用于头部、颈部和盆腔肿瘤。在照射某些位置(腰椎、骨盆)时，应提供保护生育能力的措施，即卵巢或睾丸重新定位、卵巢或睾丸髓质冷冻。 鉴于术后剂量的巨大差异(45~54 Gy )，以及缺乏基于可靠数据的文献证据。下一个欧洲指引应对欧洲儿童和青少年癌症患者放疗和成像的质量和效果(Quartet )进行讨论，如通过前瞻性临床试验将术后患儿随机分组为 45 Gy vs 54 Gy 剂量进行放射治疗。 由于严重和不可逆的毒性风险很高，所以强烈不建议大剂量白消安—美兰化疗与脊柱、肺、消化道或脑放疗联合。由于白消安治疗后进行放疗存在很大风险，因此白消安治疗后是否进行放疗，应事先由多学科小组(必要时由国家小组)讨论。在开始放射治疗之前，至少要隔开 10 周时间。在所有情况下，白消安后脊髓照射的最大剂量应限制在 30 Gy，马尾和神经丛的最大剂量为 36 Gy。应尽可能限制消化道和肺的高剂量照射(超过 40 Gy )，如果情况允许，可移动消化道位置(安装网、假体来移位消化道)，或优化剂量(IMRT、质子等)。 霍奇金淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤占儿童癌症的 10%~15%，是 15~19 岁青少年中最常见的癌症，预后较好，5 年总生存率超过 90%。然而，治疗与后期不良反应有关，最常见的是心脏和甲状腺功能障碍和乳腺癌。目前的方案旨在减少治疗，特别是儿童。 治疗原则如下，根据 Ann Arbor 分期和风险因素分为三组： TL1、TL2、TL3(TL：治疗水平)。所有患者接受两个周期的诱导化疗(长春新碱、依托泊苷、泼尼松、阿霉素[OEPA 方案])，然后根据 CT 和 PET 扫描评估标准来评价反应。根据观察到的反应指导放疗适应证。表 5 总结了霍奇金淋巴瘤放疗的适应证、容量和剂量。放疗技术在减少晚期后遗症方面发挥着作用。为了提高与病灶部位的适形，建议对初始 PET 结果进行重新排列。通过使用屏气治疗技术，可以优化对有风险的纵膈器官的保护。质子治疗在大多数情况下能提供剂量学方面的好处，但其长期临床效益尚未确定。 图片 非横纹肌肉瘤软组织肉瘤 非横纹肌肉瘤软组织肉瘤占儿童癌症病例的 3%~4%，最常见纺锤形细胞肉瘤/纤维肉瘤(19%)、滑膜肉瘤(15%)和未分化的小圆细胞瘤(12%)。最常见的部位是四肢(35%)，与横纹肌肉瘤(25%)相比，观察到的轴内肿瘤较少。 欧洲儿科软组织肉瘤研究组(EpSSG )分为三个主要组别：滑膜肉瘤、成人型和其他亚型。表 6 显示了非尤文氏非横纹肌肉瘤软组织肉瘤(NRSTS )的适应证和放射治疗剂量。放疗通常在三个周期的标准化疗后进行，如果是单独放疗可在手术后一个月内进行。对于盆腔型非横纹肌肉瘤软组织肉瘤，应在专门的中心进行近距离治疗，或使用放疗作为手术的辅助手段。与成人的情况不同，近距离治疗很少用于儿童的肢体肉瘤。但是，在不完全手术的情况下，可以采用近距离治疗。 图片 横纹肌肉瘤 横纹肌肉瘤占儿童和青少年间质肿瘤的 60%~70%。诊断时的中位年龄为 5.5 岁。有利于预后的因素包括患者年龄小于 10 岁、肿瘤最大直径小于 5 cm、肿瘤部位(眼窝、非脑膜旁头颈部肿瘤、睾丸旁肿瘤、阴道或子宫)、无区域淋巴结肿大、胚胎学性质和初始手术效果。 接下来，Frontline and Relapsed Rhabdomyosarcoma(FaR-RMS )的指引将研究与术前或术后放疗的作用、局部复发高风险的肿瘤的剂量升级以及转移性照射的作用有关的几个随机放疗问题。表 7、8 和 9 总结了横纹肌肉瘤放疗的适应证。 图片图片图片 左右滑动查看表 7、8、9 术前化疗后可采用对比度增强成像确定靶区体积，但要考虑最初肿瘤相对于邻近组织的扩展。鉴于病灶位置的广泛性，本文没有详细介绍所有潜在的靶区体积。目前，所使用的标准成像方法是 IMRT，因为受病灶复杂性和递送剂量的影响，它往往具有优势。质子治疗更应该被注意，适合应用在非常年轻的儿童中，特别是头颈部肿瘤和盆腔适应证。近距离治疗用于照射某些部位(阴道、前列腺、膀胱、会阴)时，被证明在妇科肿瘤中具有获益，特别是阴道、膀胱和前列腺横纹肌肉瘤。 腔内未分化癌 未分化鼻咽癌是一种罕见的肿瘤，占儿童癌症的 1%。诊断中位年龄为 12~15 岁。诊断时，该病常为局部晚期(根据 TNM 分类，58%的病例分期≥T3 期，72%≥N3 期)，易侵犯颅底。 如果仅有局部病灶，治疗方法包括： 一线化疗 鼻咽部和颈部—锁骨上区同时进行放化疗，放疗剂量与一线化疗的反应相适应。应使用 IMRT 以确保能保护唾液腺。通过图像融合或三维 MRI 成像来确定靶区。可以使用质子治疗。 如果诊断时有转移性病灶，将提供一个类似的但经过调整的治疗，包括化疗、局部和远处放射治疗。表 10 总结了腔内未分化癌放疗的剂量和适应证。 图片 重新定位成像 应特别注意每天需要重新定位成像，可提供最佳的放射剂量。当骨结构清晰可见，并且靶区或解剖结构没有任何明显变化时，低能量二维成像(kv/kv )是首选。 当情况不是这样时，可以使用锥形束 CT(CBCT )。成像方案应适应儿童的年龄，以减少递送的剂量(例如，在幼儿的盆腔成像中使用制造商提供的“脑”模式)。高能 CT(HECT )可用于断层治疗。 结论 最后，本文概述了主要的和广泛的儿科肿瘤放射治疗程序，与成人肿瘤相比有很大的不同。由于小儿放疗的复杂性、稀少性和高度技术性，必须在 INCa 批准的环境下进行治疗。(质子中国 编译报道) 参考文献： Laprie A, Bernier V, Padovani L, et al. Guide for paediatric radiotherapy procedures. Cancer Radiother. 2022 Feb-Apr;26(1-2 ): 356-367.
匡山
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