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文章 肝内外胆管癌的质子治疗：多机构回顾性数据分析
发表在Cancers (Basel)上的一篇文献检查了接受质子治疗的胆管癌(BDC)患者的结果，粒子治疗具有可以提供更高剂量的潜在优势。据我们所知，这是关于质子治疗的BDC的最大系列结果报告之一。本研究发现，质子治疗显示出良好的疗效和较低的严重毒性。BDC患者的中位生存时间(MST)为21个月，肝外BDC和肝内BDC分别为20个月和23个月。更高的辐射剂量EQD2≥67 Gy可改善肝外BDC的总生存期(OS)。质子治疗对BDC(eBDC和iBDC)均显示出良好的疗效，严重毒性的发生率较低。联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)可获取全文。 图片 01 方法 研究分析了2009年5月至2019年12月的多机构数据。主要终点是OS，次要终点是局部控制(LC)、无进展生存期(PFS)和毒性。研究纳入了150例无法切除的BDC患者，他们接受了25分次(范围10~38分次)中位处方剂量70.2 Gy(RBE)[范围44~77 Gy(RBE)]的质子治疗。最常用的放疗方案是72.6 Gy(RBE)，22分次；76 Gy(RBE)，20分次；76 Gy(RBE)，38分次。一名患者在44 Gy，22分次下胆道感染停止了治疗。同步治疗的主要全身治疗药物是吉西他滨或TS-1，并且是顺铂和吉西他滨的组合用于新辅助治疗。144例患者接受了被动散射宽束治疗，4例患者接受了点扫描治疗。几个机构使用了呼吸门控系统(Anzai Medical，东京)。一些机构使用金标记和预处理成像进行日常图像引导/运动管理。 02 结果 所有患者的中位年龄为74岁(范围50~94岁)，64.6%的患者为男性，94.0%的体能状态良好。中位肿瘤直径为4.0 cm(范围1.0~15.3 cm)，中位处方剂量为70.2 Gy(范围44~77 Gy)，分25分次(范围10~38分次)。与eBDC相比，iBDC具有更大的肿瘤体积、更少的淋巴结受累，同时肿瘤与胃肠道之间的距离更远。与eBDC患者相比，iBDC患者接受了更高剂量的放疗和更少的同步化疗。接受质子和碳离子治疗患者的一般资料中未发现明显差异。 中位随访13.0个月，MST为21个月(95%CI：17~28个月)，2年OS为44.8%，eBDC和iBDC的MST分别为20个月和23个月。两年PFS和LC率分别为20.6%和66.5%。血管侵犯、处方剂量和血清肿瘤标志物水平[癌胚抗原(CEA)]被确定为OS的不良预后因素。更高的辐射剂量EQD2≥67 Gy显示出更好的OS，风险比为0.341。质子治疗剂量是总体生存的重要诱发因素。给予较高剂量的eBDC患者的MST为25个月，而给予较低剂量的患者为15个月，iBDC患者为23个月(所有iBDC均给予较高剂量)。质子治疗iBDC和eBDC导管癌结果相同，尤其是在接受高剂量治疗时。在详细分析中，iBDC中的基线CEA水平以及eBDC中的放射剂量和靶体积(GTV)是OS具有统计学意义的预测指标。分别有2.2%和2.7%的患者发生急性和晚期毒性≥3级，包括两个晚期5级毒性。总之，质子治疗对BDC(eBDC和iBDC)均显示出良好的疗效，严重毒性反应的发生率较低。 1年和2年OS分别为72.8%(95%CI为64.2%~79.6%)和44.8%(95%CI为34.8%~54.3%)。iBDC和eBDC的MST分别为23个月(95%CI为15~34个月)和20个月(95%CI为15~28个月)(p=0.675)，见图1。eBDC的1年和2年OS分别为72.9%(95%CI为61.2%~81.6%)和42.6%(95%CI为29.2%~55.4%)，iBDC分别为72.6%(95%CI为59.2%~82.3%)和47.3%(95%CI为32.4%~60.8%)。肿瘤详细位置不同，MST不同，肺门周围胆管癌为17个月(95%CI为10~25个月)，胆囊胆管癌15个月(95%CI为3个月~NA)，其他部位28个月(95%CI为16~32个月)。肺门周围胆管癌的2年生存率为37.4%(95%CI为22.0%~52.8%)，远端为68.6%(95%CI为35.9%~87.0%)，胆囊为23.4%(95%CI为0.1%~61.6%)。 图片 图1. 肝胆管癌OS、PFS和LC图(A)总体OS、PFS和LC；(B)eBDC和iBDC之间的OS；(C)具体位置胆管癌的OS 如表1所示，单变量分析中影响OS的预测因素包括血管侵犯、肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)水平和处方剂量。在多变量Cox回归分析中，血管侵犯[风险比(HR)=2.26，95%CI为1.24~4.11，p=0.007]，CEA水平(HR=3.18，95%CI1.83~5.52，p<0.0001)和处方剂量(HR=0.371, 95%CI0.19~0.72，p=0.003)对OS有显著影响。血管侵犯患者的2年OS为35.5%，而没有血管侵犯的患者为55.2%(p=0.06)。CEA水平较高≥37 ng/mL的患者的2年OS为29.5%，而CEA水平<37 ng/mL的患者为50.9%(p=0.0000473)。接受较高处方剂量EQD2≥67 Gy治疗的患者2年OS为49.1%，而接受EQD2<67 Gy治疗的患者为30.1%(p=0.030)。当按处方剂量对eBDC和iBDC进行分层时，使用EQD2<67 Gy治疗的eBDC的MST和2年OS为15个月和30.1%；给予EQD2≥67 Gy的eBDC为25个月和51.7%；给予EQD2≥67 Gy的iBDC为23个月和47.3%)。 表1. 肝胆管癌OS单变量和多变量分析 图片 1年LC为89.7%(95%CI82.4~94.1%)，2年时为78.2%(95%CI66.7~86.2%)。临床靶体积(CTV)大于75 cm3(HR=3.327，95%CI1.30~8.47，p=0.011)和处方剂量EQD2≥67 Gy(HR=0.341，95%CI 0.140~0.833，p=0.018)与多变量分析中的局部控制相关。 中位PFS为14个月(95%CI10~20个月)，而1年和2年PFS分别为54.1%和35.8%。CEA水平是唯一确定的具有统计学意义的预后因素(HR=2.36，95%CI1.45~3.81，p=0.0004)。 疾病进展主要方式是局部转移(n=29，19.3%)、淋巴结转移(n=12，8.0%)、照射区域外的肝内衰竭(n=29，19.3%)和远处转移(n=26，17.3%)。 2例(2.2%)患者发生3级胆管淤滞的急性不良反应。质子治疗后14例患者发生1、2级胆管炎。4例(2.7%)患者在质子治疗后11、4、9、44个月发生≥3级晚期毒性。1例患有Child–Pugh A的iBDC患者(cT4N0，肿瘤直径8.8 cm，总肿瘤体积322 cm3，CTV514 cm3，肠间距离<1 cm)的68岁男性患者接受了74 Gy(RBE)、34分次质子治疗并获得完全缓解(CR)；然而，他在44个月后表现出十二指肠穿孔和随后的5级肝功能衰竭。接下来，1例eBDC患者(远端胆管，cT1N0 GTV 7.65 cm3，CTV33.7 cm3)接受了61.6 Gy(RBE)、28分次并获得CR，但11个月后显示5级致死性十二指肠出血。 03 结论 这项研究有几个局限性。首先，回顾性多中心数据容易出现选择偏倚，这可能会损害数据的完整性，尤其是在晚期毒性方面。第二，缺乏组织学证实。尽管结合了细胞学和活检，但在获得组织学确认方面存在一定困难。事实上，我们无法发现经组织病理学诊断的患者(2年总生存率为46.9%)与经影像学和肿瘤标志物诊断的患者(43.9%)之间的OS存在统计学差异。第三，虽然我们找不到全身治疗的具体作用，但几种新的全身治疗可能会影响结果。尽管存在这些局限性，这项多中心研究仍是BDC最大的分析之一。总之，这项多中心研究显示，对于未接受手术的BDC患者，质子治疗的疗效良好且严重毒性发生率低。 参考文献：Yamazaki H, Kimoto T, Suzuki M, et al. Particle Beam Therapy for Intrahepatic and Extrahepatic Biliary Duct Carcinoma: A Multi-Institutional Retrospective Data Analysis. Cancers (Basel). 2022 Nov 28;14(23):5864.
匡山
主治医师
中国人民解放军第309医院
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文章 好不容易熬到退休，却被前列腺癌盯上，质子治疗或让老年男性患者安度晚年！
工作大半辈子、终于盼到了退休的男性朋友们，从此即可开启轻松而又充满期待的退休后生活！ 然而，一不小心却会被前列腺癌打破安宁。 01 前列腺癌又被称为“退休癌” 前列腺癌（prostate cancer，PCa）是前列腺上皮细胞恶性增生所致的一种肿瘤，是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。前列腺癌好发年龄在 60 岁-74 岁，80%见于 65 岁以上患者，而 50 岁以下患者较为罕见。 据 GLOBOCAN 2020 全球癌症报告数据显示[1]，2020 年前列腺癌发病病例数达 141.4 万例，死亡病例数达 37.5 万例，分别占男性所有癌症发病和死亡病例数的 14.1%和 6.8%。在全球男性恶性肿瘤中前列腺癌发病率位居第 2 名，仅次于肺癌，死亡率则位居第 5 名。 02 典型症状 前列腺癌早期症状较为隐匿，肿瘤生长缓慢，所以大多数前列腺癌患者难以察觉。然而，一旦出现明显症状，病情可能已发展到了中晚期，如： 排尿困难、尿频、尿急 尿流弱、射程短或尿失禁 笑或咳嗽时漏尿 夜尿增多 无法站立排尿 排尿或射精时疼痛或灼热感 射精时精液较少、血尿或血精 直肠有压迫感或疼痛 勃起功能障碍 03 致病因素 前列腺癌的发生受多种因素的影响，目前已知的常见因素有以下几种：遗传、种族及地理、年龄、饮食和激素水平。 04 中西方预后差异现状 中国初诊前列腺癌患者的临床分期与西方发达国家相比有很大差异。以美国为例，在初诊前列腺癌患者中，临床局限性病例占 76%，局部淋巴结转移病例占 13%，远处转移病例仅占 6%（其余 5%为未知分期病例）。 而中国的多中心研究资料显示，仅 1/3 的初诊前列腺癌患者属于临床局限性前列腺癌，初诊时多数患者已处于中晚期，导致中国前列腺癌患者的总体预后远差于西方发达国家。[2] 05 早期筛查与生存率[3] “早筛、早诊、早治”是提高肿瘤患者 5 年生存率行之有效的方法之一。相关研究表明，推行前列腺癌筛查策略的国家，如日本，前列腺癌患者 5 年生存率迅速提升，平均每年提升约 11.7%，5 年生存率已达 93.0%，而中国每年提升仅 3.7%，5 年生存率仅为 69.2%。因此，对高危人群进行筛查、早期诊断和治疗是提高中国前列腺癌患者总生存率的有效手段。 06 如何筛查与诊断 静脉抽血检测前列腺特异性抗原（PSA）、直肠指检（DRE）、经腹部超声检查及其它标志物等检测相结合，有助于在早期阶段识别前列腺癌。 ● PSA 是一种仅由前列腺细胞产生的蛋白质，因此其对前列腺具有较高的灵敏度。正常男性的血清 PSA 参考范围为 0~4ng/mL。 ● 在体格检查中，直肠指检可能会发现见于前列腺癌的前列腺结节、硬化或不对称。 ● 直肠超声剪切波弹性成像（SWE）是一种获取组织弹性信息的新型成像技术，可直接或间接反映组织内部的弹性模量等力学属性的差异，定位病变及鉴别病变性质[4]。 如果 PSA、DRE、SWE 等检测发现异常，确定患者存在前列腺癌的临床高度可能性，可能需要穿刺活检，进行组织学诊断。 07 前列腺癌的精准治疗 质子是一种带正电荷的亚原子粒子，对比其他放射、手术等治疗方法，质子治疗的优势表现在其特有的布拉格峰特性穿透能力强、定位效果佳（能量在峰值处爆发）、治疗床位移精准度最高、病灶区域受辐射剂量高、非受剂量区域被受辐射剂量很少；其物理特性导致潜在的副作用小，更能直接杀伤肿瘤细胞、控制肿瘤生长，为患者带来明显的生存获益[5]。 质子治疗使中等风险前列腺癌患者的五年总生存率提高 5%，除此之外，质子治疗还降低了以下情况的发生风险[6]： 对膀胱的放射剂量减少 35% 直肠的放射剂量减少 59% 2 年尿毒症风险降低 21% 2 年勃起功能障碍的风险降低 25% 2 年与治疗相关的排便频率和紧迫感减少 50% 发生继发性恶性肿瘤的相对风险降低 42% 目前，质子治疗已经是当今社会公认的先进且精准的放疗手段，为儿童肿瘤，头颈部、胸部、腹部、盆腔等部位肿瘤患者带来了巨大获益。 参考文献 [1] Sung Hyuna,Ferlay Jacques,Siegel Rebecca L,et al.Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.CA-A CANCER JOURNAL FOR CLINICIANS.2021;71 (3 )： 209-249. [2] [3]前列腺癌筛查中国专家共识(2021 年版)[J].中国癌症杂志,2021,31(05 ): 435-440. [4]刘婉君,方毅,刘辉,郑鹏超,臧鹏程,桑亮.经直肠超声造影和直肠超声剪切波弹性成像联合血清前列腺特异性抗原诊断早期前列腺癌的价值[J].中华实用诊断与治疗杂志,2022,36(06 ): 608-611. [5]金野,王博.浅谈医用轻离子束设备的发展[J].中国医疗器械信息,2020,26(23 ): 35+143. [6]Provision CARES 质子治疗中心
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