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文章 PBS FLASH质子治疗的研究进展（二）：PBS FLASH的剂量率和PBS透射式FLASH质子
近年来使用超高剂量率进行放射治疗(FLASH-RT)实验研究已经证实该模式能够提高正常组织的放射线保护，同时与传统的剂量率放射治疗模式相比，两者对肿瘤的控制率差别不大。对于质子FLASH，以往的研究大多局限于将质子束通过散射的方式扩展到更大视野范围，这种方式简单，容易实现，但存在射野范围较小、剂量分布无法调节的缺点，很难转换为人体FLASH临床治疗。笔形束扫描(PBS)质子放疗有着极佳的剂量学特性，已经有研究人员试图将PBS同FLASH放疗技术结合，开展临床治疗前实验研究。来自纽约质子中心的临床物理研究人员对FLASH PBS质子放疗领域的近期研究进展进行了回顾性总结，综述文章发表在Therapeutic Radiology and Oncology上。上期《PBS FLASH质子治疗的研究进展（一）：实施FLASH质子治疗现有的挑战》中，小编重点讲述了实施FLASH质子治疗现有的挑战。本期重点内容为PBS FLASH的剂量率和PBS透射式FLASH质子治疗应用。联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)或点击“阅读原文”可获得文献原文。 图片 PBS FLASH的剂量率 目前，PBS质子治疗对于正常组织和靶区的剂量率计算的定义还没有达成共识。由于剂量率是决定因素，因此FLASH治疗计划应包括对于正常组织的剂量率限制条件，这类似于传统治疗计划中的剂量限制。PBS射野使用笔形束扫描进行剂量照射，对于其中单个质子束斑，剂量率的分布将遵从与剂量分布同样的空间分布特征。一个PBS照射野需要数百个笔形束点按顺序传递剂量，因此必须从邻近的扫描点计算感兴趣区域(ROI)或体素的剂量率。图2显示了在5×5 cm2的射野中，用3.5毫米大小束斑所模拟的几个相邻点对一个体素的不同剂量贡献。星号表示任意ROI，数字表示邻近点对ROI的剂量加权值。因此可以看出，PBS射野剂量率的定义将与电子和质子散射技术有很大的不同，电子和质子散射技术同时向整个射野提供均匀的通量。此外，束斑点之间的切换时间可能使剂量率定量工作进一步复杂化。有几个研究小组提出了PBS计划中量化剂量率的不同方法，在他们的研究中都强调了基于不同假设的剂量传递特征子集。 图片 图2.在5×5 cm2点阵图中，不同点对某一体素的剂量或剂量率贡献，点阵大小sigma为3.5 mm。圆圈表示点，星号表示任意体素或ROI，数字表示邻近点对ROI的剂量加权(ROI为感兴趣区域) 有研究将剂量平均剂量率(DADR)定义为经点剂量加权因子归一化的照射体积中特定体素的点剂量率总和。虽然这一指标直接量化了体积剂量率分布，但它忽略了PBS中的点照射时间和点扫描时间。有学者开发了一个治疗计划系统框架，通过在FLASH治疗计划中添加最小MU约束，利用DADR的剂量率定义来优化剂量率覆盖率。平均剂量率(ADR)即累积剂量(Dj-2d*)除以剂量累积时间Tj。对于特定体素j，(Dj-2d*)为辐照Tj期间沉积在体素j上的总剂量，d*为决定辐照开始时间t0和结束时间t1的预设剂量阈值。通过应用剂量阈值d*，可以将所有扫描点对体素j的不显著剂量累积从剂量率的计算中排除。通常ADR的计算值要小于DADR，当然，该方法对选择的剂量阈值也很敏感。由于越来越多的证据表明可能存在触发FLASH效应的剂量阈值，应该考虑单个点剂量率和剂量阈值的剂量阈值剂量率(DTDR)。剂量在束斑中心轴上最大，从束斑中心轴向两侧横向递减。DTDR使用剂量阈值从剂量率计算中排除束斑的低剂量尾部达到计算剂量率的目的。 上述不同的剂量率量化标准可能会导致不同的危及器官剂量率分布评估。从更多的生物学研究中有望确定PBS FLASH照射中的关键影响因素。了解质子PBS剂量率计算的差异对于设计实验和临床试验以揭示FLASH-PT的生物和生理机制非常重要。 “FLASHness”可以通过对危及器官的剂量率覆盖度来评估。这可以通过计算每个射野的剂量率分布，然后叠加在CT图像上来实现。与三维剂量分布的剂量—体积直方图(DVH)表示类似，三维剂量率分布使用一个剂量率体积直方图(DRVH)曲线集中表示基于体素的剂量率分布。通过指定FLASH剂量率阈值为40 Gy/s，定义了剂量率覆盖指数V40Gy/s表示接受剂量率>40 Gy/s的体积的百分比。 PBS透射式FLASH质子治疗应用 已经有几个研究小组对透射式PBS FLASH的治疗计划进行了研究和探索，他们的工作都基于一些理论假设和生物学证据。总的来说，这些小组提出了他们在治疗计划中量化剂量率的方法，使用的指标都如上所述。一般的假设条件如下：FLASH和非FLASH辐照体积的相对生物效应(RBE)均为1.1；如果单个射野满足FLASH剂量率要求，多个射野并不会改变FLASH效应，FLASH剂量率通常为>40 Gy/s；FLASH对正常器官的保护效应不存在剂量阈值。 FLASH-PT的计划质量包括靶区的剂量均匀性、危及器官的剂量和剂量率分布。除此之外，也需要对透射式计划与传统布拉格峰计划的计划质量进行比对验证。 有学者首次讨论了从空间上如何评估不同调强质子治疗(IMPT)计划方案和实施方案所带来的瞬时剂量率变化，并将其与FLASH剂量率(>40 Gy/s)条件下4例患者使用2 Gy和6 Gy的头颈部肿瘤进行比较。结果表明为了实现FLASH要求的超高剂量率，需要考虑如下几方面的因素，比如增加束斑的流强大小、在计划中减少束斑数量、采取大分割方案等等。通过考虑与剂量率相关的参数，评估了244 MeV质子透射式计划，并将该计划的质量与弧形旋转治疗(VMAT)计划进行比较，研究对象选取了7例肺癌患者。他们的研究表明可以通过增加单个点的最大剂量率来增加扫描透射式质子束的FLASH覆盖范围；同时，由于远端点的低剂量率，100%FLASH覆盖率无法实现；与VMAT计划相比，使用透射质子束在肺、胸壁和心脏的计划质量更好或差别不大。同样地，他们应用了他们的FLASH剂量率定量方法，并将该方法应用于10例头颈部肿瘤患者的研究，同时也将透射式质子计划跟传统的调强质子治疗IMPT和VMAT计划进行对比。研究的结果显示，透射式质子计划在危及器官保护方面跟传统IMPT相比，两者差不多，而且要优于VMAT计划。 随着质子治疗系统能够提供的质子束流越来越大，根据传输系统的实际参数和其他剂量率量化方法直接实施FLASH照射变得可行。基于瓦里安ProBeam质子治疗系统的实际参数用240 MeV的质子束流对肺癌患者进行透射式FLASH质子治疗计划研究，研究中针对每个束斑最小MU值设置了两个不同的挡位100 MU和400 MU，对肺部肿瘤计划进行了评估，结果显示每个束斑的最小MU设置为100 MU时计划质量要稍微优于最小值为400 MU的计划。根据三种PBS剂量率计算方法，使用每个束斑最小400 MU的计划也可以在危及器官中实现更好的FLASH覆盖。 治疗计划中的另一个重要因素是射野的数量和射野的布置。有学者研究了肝癌大分割FLASH治疗计划的相关参数对计划质量的影响，这些与设备相关的参数包括束流流强、每个束斑点的最小MU、束斑数目和最小束斑照射时间；与计划相关参数包括束流角度设置和射野数目。结果表明，单个束斑的最小照射时间以及射野数量是影响肝脏计划的重要参数，计划质量包括FLASH剂量率的覆盖度、靶区剂量分布的均匀性和覆盖度以及危及器官剂量限制。通过减少最小单个束斑的照射时间或者射野数目可以提高FLASH剂量率的覆盖度。单纯地减少最小束斑照射时间也可以提高计划的质量，因为最小MU限制的影响并不大。 最近的一项质子FLASH治疗计划研究中，假定有一个正常组织保护因子用于透射式质子FLASH治疗，研究的对象为头颈部肿瘤，研究中当满足FLASH剂量率辐照时，RBE剂量值减半。从透射式质子FLASH计划得到的剂量体积直方图表明，头颈部正常组织的剂量指标显著降低，这得益于FLASH的保护效应。 接下来，小编将继续给大家介绍PBS布拉格峰FLASH质子治疗、生物学研究及未来进展等精彩内容，敬请期待。(质子中国 编辑报道) 参考文献：Wei S, Shi C, Chen CC, et al. Recent progress in pencil beam scanning FLASH proton therapy: a narrative review[J]. arXiv preprint arXiv:2206.11722, 2022.
匡山
主治医师
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文章 PBS FLASH质子治疗的研究进展（一）：实施FLASH质子治疗现有的挑战
近年来使用超高剂量率进行放射治疗(FLASH-RT)实验研究已经证实该模式能够提高正常组织的放射线保护，同时与传统的剂量率放射治疗模式相比，两者对肿瘤的控制率差别不大。对于质子FLASH，以往的研究大多局限于将质子束通过散射的方式扩展到更大视野范围，这种方式简单，容易实现，但存在射野范围较小、剂量分布无法调节的缺点，很难转换为人体FLASH临床治疗。笔形束扫描(PBS)质子放疗有着极佳的剂量学特性，已经有研究人员试图将PBS同FLASH放疗技术结合，开展临床治疗前实验研究。来自纽约质子中心的临床物理研究人员对FLASH PBS质子放疗领域的近期研究进展进行了回顾性总结，综述文章发表在Therapeutic Radiology and Oncology上。本期重点内容为实施FLASH质子治疗现有的挑战。联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)或点击“阅读原文”可获得文献原文。 FLASH放射治疗是一种非常有前景的放射治疗方式，许多研究结果表明，该模式能够大幅度降低正常组织的放射性毒性，同时在肿瘤控制率方面同常规剂量率治疗模式差别不大。这些研究表明，FLASH效应使得不同部位的器官功能都能得到保存，包括肺、皮肤、大脑和腹部。第一个FLASH-RT的人体研究结果报道了用FLASH电子束治疗CD30+ T细胞皮肤淋巴瘤患者，该治疗结果非常鼓舞人心，显示出非常好的皮肤放射性保护效应以及对肿瘤的放射性杀伤作用。 大多数FLASH研究都基于改进的直线加速器产生的电子束。然而电子束治疗在治疗深部靶点和达到足够的剂量适形性方面存在很大的局限性。这些挑战可以被质子治疗技术极为方便地解决，因为质子治疗能够提供不同的治疗深度和快速的靶区后缘剂量跌落，可实现非常高的靶区剂量适形性。对于目前的质子PBS治疗计划设计和计划实施，通常是使用多个能量层来产生扩展的布拉格峰(SOBP)覆盖肿瘤区域。但是，这种使用SOBP的传统方式很难实现FLASH-RT所要求达到的超高剂量率水平，尤其是扫描束要覆盖到整个靶区范围，需要切换多个能量范围，而能量切换会受制于很低的束流传输效率，增加出束时间，也就是说，对于低能质子束，回旋加速器质子治疗系统到达治疗终端的流强会因为降能器的吸收和衰减而大幅降低治疗室内流强大小。这种情况下，SOBP的剂量率不可能达到超高剂量率(大于40 Gy/s)水平。此外，对于基于降能器的回旋加速器系统，典型的能量层切换时间约200 ms，对于同步加速器系统，随着束流交付时间的增加，切换时间为＞1,000 ms，这又会增加整个照射时间。因此，目前使用多能量的PBS计划方案很难达到危及器官(OARs)的FLASH剂量率阈值。为了将SOBP技术用于适形的FLASH照射，研究人员使用旋转调制器或脊形滤波器来创建基于散射质子系统的SOBP。有学者使用带有旋转调制器的单散射系统，在一台68 MeV的高流强回旋加速器上实现了大约为75 Gy/s的FLASH剂量率水平的SOBP计划。他们使用准直孔径在等中心处形成一个辐射场，使治疗能够在很小的范围内进行，比如进行眼部照射。脊形滤波器是一种质子束射程调制装置，可同时提供多种能量的选择性引出。一般是沿着束流线放置的固定装置，因此，除了旋转调制器外，不再需要额外的调制环节。与射程调制器或脊形滤波器相结合的散射质子系统为质子FLASH照射提供了一种可行的解决方案。有研究基于临床同步回旋加速器系统使用脊形过滤器产生的SOBPs进行了动物研究。 PBS对不同大小的临床靶区可以达到更好的剂量适形性。采用质子PBS可将高能量的质子射束从不同角度实施扫描照射，这种方式更能达到FLASH剂量率要求，并可以最大限度地减少非均匀组织中的射程不确定性。几个研究小组使用透射式FLASH质子束研究了头颈部肿瘤(H&N)和肺癌的剂量学和剂量率性能表现。首次开展的质子FLASH人体临床试验使用透射式FLASH射束治疗骨转移瘤，并研究了这项技术的安全性和可行性。 透射式质子束仍然会在危及器官或靶区周围的正常组织处沉积非常多的剂量，当前有新的研究利用单能PBS FLASH质子射束产生布拉格峰的方法来实现更好的剂量适形性。这种方法通过使用由特定靶区所对应的一系列射程补偿器和一个通用的射程位移器组成的质子束射程拉回装置，能够将最高能的质子射束的射程往回调节，使得靶区远端剂量分布更加适形，消除了质子束的后端剂量，达到对靶区后缘正常组织更好的保护效果。同时，该研究小组自行开发了PBS FLASH质子计划设计工具(TPS)，TPS具备束斑权重和逆向优化功能，在满足最小剂量监测单元(MU)限制条件下，仍然满足FLASH剂量率的照射要求。 本文所收集的所有信息均基于PubMed等数据库和/或谷歌Scholar等搜索引擎的搜索结果，关键词包括质子治疗、FLASH、质子FLASH、FLASH放疗、笔形束扫描等。研究收录从2014年到2022年发表的英文文章(表1)。 表1. 搜索文章概况 实施FLASH质子治疗的挑战 实现PBS FLASH质子治疗的挑战主要来自于治疗设备相关的性能参数限制，包括治疗室中的最大可用射束流强、束斑的照射时间和束斑扫描速度。此外，需要说明的是，由于现有质子治疗系统的能量层转换效率不高，传统剂量率PBS质子治疗所采用的多个能量层扩展布拉格峰技术目前还不能用于PBS FLASH质子治疗。单能量透射式质子束目前已用于PBS FLASH-PT中，它能够提供足够的射束流强而达到超高FLASH剂量率水平要求。根据目前现有的临床质子治疗系统性能参数，估计达到FLASH剂量率要求的40 Gy/s无需任何重大硬件升级。有研究报道了基于IBA回旋加速器系统的流强最大可达350 nA。也有学者报告了在回旋加速器上进行FLASH调试的经验，该回旋加速器在等中心处实现了>680 nA质子束流强。为了精确地描述剂量率，需要通过蒙特卡罗模拟或实验方法很好地建立束流流强与每MU包含质子数之间的相关性。不同类型的机器将有不同的束斑传输机制，了解不同机器之间的束斑传输差异对于正确模拟剂量率很重要。例如，对于瓦里安ProBeam系统来说，其束斑扫描的工作方式是分层的，这意味着每一层的束斑点剂量率由当前能量层内某点的最小MU所决定。点峰值剂量率(SPDR)定义为水模型中轴线处的最大剂量率，以比较不同机器之间的不同剂量率。图1(a)显示的是一个单点束斑在水模体中照射100 MU的剂量率分布。图1(b)展示的是在FLASH模式下，SPDR、治疗头流强和MU/s的关系。对于固定流强215 nA，单点500 MU将在2 ms的时间内照射完毕。 图1.(a)为中心平面沿深度方向为100 MU的240 MeV单点的剂量率曲线(箭头所示)；(b)为FLASH模式下质子束的喷嘴电流、每点最小MU、SPDR和MU的理论计算 实施FLASH PBS的另一个主要挑战来自于对FLASH质子束绝对剂量的精确监测，因为在大束流流强下，电离室内再组合效应将急剧增加，在最高回旋加速器流强接近800 nA时，流强监测效率下降将高达20%。为了应对这一挑战，需要采取可靠的校正方法或使用与剂量率无关的探测器来可靠地控制和监测PBS FLASH质子治疗的剂量。一些低剂量率依赖的探测器也可能会受到时间窗下降、信号噪声和长积分时间的影响，这也对PBS FLASH的实验研究提出了挑战。 接下来，小编将继续给大家介绍PBS FLASH放疗的剂量率、 PBS 透射式 FLASH 质子治疗应用等精彩内容，敬请期待。 参考文献：Wei S, Shi C, Chen CC, et al. Recent progress in pencil beam scanning FLASH proton therapy: a narrative review[J]. arXiv preprint arXiv:2206.11722, 2022.
匡山
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文章 专家观点：光子、质子或电子中，哪一种能将FLASH带入临床？
2022年FLASH放射治疗和粒子治疗会议(FRPT 2022)的辩论环节，斯坦福大学的Billy Loo、辛辛那提儿童医院的John Perentesis和瑞士洛桑大学医院的Jean Bourhis讨论了电子、光子和质子哪种粒子最有希望实施FLASH放疗。 图片 质子中国之前一篇报道《Flash治疗首次人体临床试验项目FAST-01取得可喜成果》中向大家介绍了FLASH质子治疗的第一个临床试验，使用质子对骨转移进行高剂量率放射，基于质子的FLASH是否为临床转化提供了最大的潜力？还是我们会先看到FLASH电子治疗以及超高能电子(VHEE)，正如迄今为止大多数临床前研究所使用的那样？或许先进的直线加速器技术的发展可以将FLASH光子治疗最先带入临床？ 在2022年FLASH放射治疗和粒子治疗会议(FRPT 2022)的气球辩论中，三位专家依次围绕FLASH在临床应用中的最佳长期潜力表达了自己的见解。 Billy Loo为FLASH光子治疗辩护 第一位演讲者是来自斯坦福大学的Billy Loo，他为FLASH光子治疗辩护。Billy Loo是一个多学科研究小组的成员，该小组正在开发一系列新颖的直线加速器技术，包括超高电流光子直线加速器，以及集成化超高能电子直线加速器和质子直线加速器。 Billy Loo说：“我们正在研究三种直线加速器技术，但我们目前将光子技术作为主要重点领域推向临床”。那么为什么认为光子提供了最有前途的前进道路呢？他解释说，在过去的几十年中，放射治疗使用调强放射治疗和立体定向技术在剂量适形性方面取得了巨大进步。剂量适形性是关键，如果选择电子或质子FLASH，将放弃几十年来在治疗指数和适形性方面的巨大进步，而这两者都十分重要。 实现高度适形FLASH治疗的一种方法可能在于节能直线加速器技术，它可以产生更高的射束电流(是当前临床直线加速器的30倍)以实现高剂量率X射线治疗。为了在多个方向快速递送光子束流并实现所需的适形性，PHASER系统原型采用了16个这样的直线加速器，产生的光束电流是现有系统的大约500倍。 Billy Loo还列举了实现适形FLASH的各种要求，三种粒子类型都需要满足许多要求。其中关键是需要多个束流角度。目前Billy Loo的小组展示了光子符合这些要求，对于电子和质子是否可以做到还不太清楚。 最后，Billy Loo指出，治疗技术的临床影响还取决于可及性、尺寸和成本，而基于光子的系统在这些方面可能具有明显的优势。虽然质子治疗是一项成熟的技术，但从每年接受治疗的患者数量来看，光子治疗为300~400万例，而质子治疗为2.2万例左右，而VHEE则为0。 John Perentesis为FLASH质子治疗辩护 接下来，来自辛辛那提儿童医院的John Perentesis描述了为什么质子在递送FLASH方面具有优势。 他解释道：“就物理学以及它最终如何影响生物学而言，质子确实具有有利的空间特征。与电子相比，它们具有更深的组织穿透力和更紧密的半影，并且更少的热点倾向。随着FLASH质子治疗的布拉格峰，与X射线相比，有机会实现无出射剂量，并且在保持适形性的同时降低累积剂量”。 另一个关键论点是FLASH质子治疗已经存在，FAST-01和FAST-02试验，这些试验使用支持FLASH的ProBeam质子系统进行骨转移治疗。FAST-01试验已经完成并展示了笔形束扫描旋转机架在递送中的成功。目前，可用质子加速器技术使用FLASH治疗深部肿瘤，John Perentesis指出FLASH布拉格峰值应该在不久的将来实现，这只是实施的工程挑战。 John Perentesis以实用性论证结束了他的演讲。与听众的交流表明，大多数人认为未来五年内会出现某种粒子FLASH治疗，但没有人认为FLASH会完全取代传统的放射肿瘤学。 John Perentesis引用物理学家Anthony Mascia的话说：“质子是放射肿瘤学的瑞士军刀，可以在超高剂量率和标准剂量率之间来回切换，可以治疗深部和浅表肿瘤，它们高度适形，最适合应用于FLASH治疗。” Jean Bourhis为FLASH电子治疗辩护 最后，瑞士洛桑大学医院的Jean Bourhis提出，VHEE和电子是长期的发展方向，并描述了FLASH电子治疗的两个直接适应证：皮肤肿瘤和术中放疗，并指出对于这两者，电子技术已经准备就绪，有强有力的生物学证据同时正在进行相关临床试验。 目前，FLASH光子治疗临床试验包括一项剂量递增研究IMPulse治疗耐药性黑色素瘤，以及一项比较FLASH和常规剂量率治疗皮肤癌的随机研究。Jean Bourhis指出，这两者都使用治疗性放射剂量。此外，计划进行术中放疗试验和另外两项针对皮肤癌的随机试验。如果这些试验取得成功，FLASH电子治疗将成为长期标准治疗的一部分。 另一种情况，也是临床需求未得到满足的最大情况，使用FLASH电子治疗深部巨大肿瘤。要实现这点，需要在15 cm深度处至少15 cm×15 cm的治疗野，同时保持在少于100 ms内递送10~20 Gy的FLASH参数。 即使没有FLASH，VHEE也具有潜在优势，包括：降低对异质性的敏感性；易于束流加速和扫描；以及可能优于X射线VMAT的剂量学特性。Jean Bourhis说，FLASH可以使VHEE成为一个非常有趣的工具，通过VHEE可以实现已知会产生FLASH效果的参数，同时还强调了加速器技术的快速发展可以实现更集成化和更低成本的设备，并引用了CERN、CHUV和THERYQ正在开发的基于VHEE的FLASH系统，该系统将在更短的时间(少于100 ms)内从多个方向提供100~140 MeV的束流。 Jean Bourhis总结道：“我们已经有可能长期采用FLASH电子治疗，这将取决于正在进行的临床试验结果。对于VHEE FLASH，我们现在有潜力拥有高性能、集成化、低成本、有竞争力的技术。从长远来看，这可能是最大的潜力。” 最后辩论环节 观众投票结束时，最终结果是质子37%，电子33%，光子30%，光子气球爆裂。因此，John Perentesis和Jean Bourhis开始了他们最后的争论。 John Perentesis说：“质子技术就在这里，它很容易处理，并且产生与电子相似的生物学结果，还有机会进行平行的伴随试验，例如质子和电子伴随，以学习两者之间的相同点和不同点”。 Jean Bourhis反驳道：“我们知道质子的优势是显而易见的，但我们知道40年后，在我们国家接受放射治疗的患者中，仅1%~2%有机会使用质子治疗。从长远来看，质子不太可能改变FLASH应用前景。VHEE有这样的机会，我们不应该错过。也许之前在临床上没有对此进行过研究，但现在是时候这样做了，因为与质子相比，VHEE已经具备了所有优势”。 Jean Bourhis显然提出了极具说服力的论点，最终投票使观众转向电子，电子最终以53%的选票获胜。质子气球爆裂，电子气球完好无损。至于气球是否预示着未来，让我们密切关注三种FLASH技术在未来的开发和实施。(质子中国 编译报道) 信息来源：physicsworld、FRPT官网
匡山
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文章 大蒜——中原人的餐桌必备，也是抗癌能手
“饭点到了！吃啥呢？” “面条吧。” 只见河南、河北、山东、山西、陕西人纷纷剥好蒜准备享用美味～ 作为中原人的我，真心觉得配了大蒜的面条才有了灵魂！ 大蒜是我国重要的农作物之一。大蒜及其制品是人民群众喜爱、常用的调味食品。早在公元前 2000 年，大蒜就被用于中国人的日常饮食中，尤其是与生肉一起食用。 你知道全世界最爱吃大蒜的国家是哪国吗？ 是德国。德国人几乎一日三餐都离不开蒜，每年大蒜的消耗量竟然达 8000 吨！在德国人的饮食中，随处可见大蒜的身影，面包里的蒜泥，做鱼，酿酒，甚至他们还把大蒜加入到饭后甜点和冰激凌中。 就是这个爱吃蒜的国家的人平均寿命高达 81 岁！（数据来自《世界卫生统计》）德国人说，他们长寿的秘诀除了运动之外，还离不开大蒜的功劳。 科学家们对大蒜也有各种研究和报道，我们一起看一下～ 大蒜与癌症 大蒜降低胃癌患者死亡率 这项研究来自我国北大肿瘤医院发表于 BJM 上的文章。已知幽门螺旋杆菌和维生素缺乏是常见的胃癌致病因素。山东临朐是世界上胃癌死亡率最高的地区之一，这与当地的饮食习惯有密切关系。 于是，李文庆和游伟程等医生在山东临朐进行了持续 22 年的跟踪调查，在当地进行试验，测试维生素补充剂和大蒜补充剂以及根治幽门螺旋杆菌对胃癌的抵抗效果。 随访到 15 年时，根治幽门螺旋杆菌组显示明显的防癌效果，而维生素补充剂和大蒜降低胃癌发病和死亡效果不很显著。然后，他们延长了随访时间。 到 22 年时，根治幽门螺旋杆菌和补充维生素均能有效的预防胃癌发生，而在降低胃癌患者死亡率方面，三种方法都显示出显著效果。根治幽门螺杆菌、补充维生素和大蒜补充剂分别降低了 38%、52%、34%的胃癌患者死亡率。 大蒜可以预防乳腺癌 最新的一项研究调查了波多黎各（美国）妇女食用大蒜和洋葱的情况，认为这些食物可以降低乳腺癌发病风险，并将结果发表于《营养与癌症》杂志上。 科学家团队发现波多黎各的乳腺癌发病率低于美国大陆，而当地一种传统的调味酱 sofrito，主要由大蒜和洋葱组成。科研团队查阅了 2008- 2014 年之间患乳腺癌的妇女和 346 位无乳腺癌病史的作为对照，并将年龄进行配对。 结果发现，每天食用一次以上 sofrito 的人，与从来不吃的人相比，患病风险下降了 67%。而且，总的大蒜洋葱摄入量与乳腺癌的发病率呈反比。 大蒜与其他癌症 一项太原的生大蒜消费量和肺癌发病相关性研究指出，生大蒜的消费与中国肺癌发生率的降低有相关性。 另外，国内外的许多关于大蒜的研究也表明大蒜在对抗结肠癌、肝癌、膀胱癌和皮肤癌方面有显著效果。 为什么大蒜能抗癌 在中国传统医学，大蒜是用来改善心血管健康，提高免疫力的。在药理作用方面，大蒜具有广谱抗菌消炎作用，能够提高免疫力，活化细胞，加快新陈代谢，保护肝脏，预防血栓。 现代科学研究，大蒜富含有机硫化合物（OSC），这种化合物中包含大蒜素、二烯丙基硫化物、二烯丙基二硫化物、二烯丙基三硫化物等。这是其具有防治疾病的主要原因，能够抗细菌、真菌、降血脂、预防动脉粥样硬化、抗癌等。 大蒜能够在抑制癌症发生、发展、抑制氧化损伤等各个方面抗癌。已有体内体外试验的研究对大蒜对抗胃癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌方面提供了证据。 大蒜怎么吃 我们日常生活中，大蒜随处可见，腌大蒜、酱大蒜、饺子蘸料、蒜蓉酱等等，很多炒菜中也放有大蒜，也有像我一样生吃的。那么怎么吃抗癌效果最好呢？ 研究发现大蒜加热后可能会减少其抗癌效果。因为，加热烹饪后，大蒜中的硫化合物含量会显著降低。而且大蒜切开研磨后，细胞壁破坏可激活蒜酶，促进大蒜素的分解，因此捣成蒜泥是一个不错的选择。 参考文献 [1] Garlic and onions: Their cancer prevention properties. Cancer Prev Res (Phila ). 2015 Mar; 8(3 ): 181–189. [2] Raw garlic consumption and lung cancer in a Chinese population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016 Apr; 25(4 ): 624–633. [3]https://www.medicalnewstoday.com/articles/326433.php#4
匡山
主治医师
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文章 Ⅲ期非小细胞肺癌采用调强质子治疗与调强放射治疗心肺毒性的比较
肺癌是全世界癌症相关死亡人数最多的癌症。非小细胞肺癌(NSCLC)占新发肺癌病例的大多数，5年生存率仅为20%~30%。根治性放化疗(CRT)联合巩固免疫疗法是治疗难治的局部晚期NSCLC的标准疗法。但这些患者在治疗中有发生严重的治疗相关心肺毒性的风险。在NRG肿瘤学临床试验RTOG 0617中，与3D适形放疗比较，调强放射治疗(IMRT)可降低严重肺炎风险。尽管最近的数据表明质子治疗在局部晚期NSCLC中是安全的，但迫切需要更严格的数据来证明质子治疗的成本效益。因此，Clinical Lung Cancer上一篇文章进行了一项研究，比较调强质子治疗(IMPT)和IMRT的治疗效果和心肺毒性。结果发现在不影响Ⅲ期NSCLC肿瘤控制的情况下，与IMRT相比，IMPT可降低临床肺炎和心脏事件的风险。IMPT可提供更安全的治疗选择，特别是治疗前肺功能不佳的高危患者。联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)可获得文献全文。 图片 方法 研究纳入多中心机构接受IMPT(35例)或 IMRT(128例)治疗的163例Ⅲ期NSCLC患者。这些患者接受了具有治愈目的的IMPT或IMRT，大于或等于45 Gy的常规分割。同时纳入了接受过胸部放疗的复发性NSCLC患者。所有患者均处于仰卧位，双臂举过头顶，并使用热塑性面罩和Orfit板(Orfit Industries，Wijnegem，比利时)或Vacloc袋进行放射治疗。采用高分辨率4D-CT模拟图像评估呼吸运动。IMPT使用笔形束主动扫描系统(Hitachi ProBeat-V，日本东京)递送，光斑尺寸小(σ为2~6 mm，具体取决于质子能量)。除了由经验丰富的物理师选择光束角度外，大多数情况下使用单场优化(SFO)。如果SFO计划不满足剂量学要求，则使用多场优化(MFO)。对于本研究中出现的大多数病例，IMPT治疗计划由Eclipse生成。在Eclipse中，笔形射束卷积假设(PCS)模型用于SFO、射束线修改器和最终剂量计算。MFO方法使用非线性均匀质子优化器(NUPO)鲁棒优化。 一些复杂的病例可使用内部开发的TPS，根据内部开发的TPS确定的优化点权重生成的所有计划都保存为计划DICOM文件，并导入回我们的商业TPS以进行最终剂量计算和计划评估。使用1.1的相对生物学有效性完成IMPT剂量计算。通过重新计算呼气和吸气阶段的剂量，制定了两个验证计划。计划批准的最终标准包括满足所需剂量体积限制和稳健性量化阈值的验证计划和原始计划。特别是，使用内部开发的治疗计划系统评估了相互作用效应的影响，以确保足够的靶区覆盖率(D95%的靶区接受95%的处方剂量)。如果计划未通过相互作用效果评估，则重新优化计划，包括更大的靶区边距、不同的光束角度、具有更高HU数的密度覆盖、增加重绘次数、减少光斑间距或内部4D鲁棒优化内部处理计划系统。对所有接受质子治疗的患者进行基于线性能量传递(LET)的计划评估。 IMRT使用固定射束角度或基于体积的调制放射治疗(VMAT)进行。大多数患者接受自由呼吸治疗；呼吸肿瘤运动大于1 cm的患者采用呼吸门控或屏气技术。 根据不良事件通用术语标准(CTCAE)5.0版本记录与治疗相关的毒性，包括肺炎、食管炎和心脏事件。使用Kaplan-Meier计算总生存期(OS)、无远处转移(FFDM)、无局部区域复发(FFLR)和心肺毒性。对最终模型进行单变量COX回归分析。 结果 中位随访时间为25.5(范围4.6~58.1)个月。中位放射治疗剂量为60(范围45~72) Gy [RBE]，中位分割次数为30(范围15~36)次。84%的患者接受了同步化疗，40%的患者接受了辅助免疫治疗。IMPT与IMRT相比，OS、FFDM和FFLR没有差异。IMPT的1年OS率为 82.9%(95%CI为71.3%-96.3%)，而IMRT为74.8%(95% CI为67.6%-82.7%)(P=0.57，图1)。IMPT的1年FFDM率为69.4%(95% CI为54.5%-88.3%)，而IMRT为63.5%(95%CI，55.2-73.0%)(P=0.42，图2)。IMPT的1年FFLR率为85.4%(95%CI，73.2-99.7%)，而IMRT为81.3%(95%CI，74.2%-89.1%)(P=0.49，图3)。 图片 图1.IMPT(红色)与IMRT(蓝色)治疗的患者的OS 图片 图2.IMPT(红色)与IMRT(蓝色)治疗的患者的FFDM 图片 图3.IMPT(红色)与IMRT(蓝色)治疗的患者的FFLR 与IMRT相比，IMPT显著降低了肺和心脏的放射剂量。IMPT与3级以上肺炎(HR0.25，P=0.04)和3级以上心脏事件(HR0.33，P=0.08)发生率降低相关。1年时，IMRT中3级以上肺炎的发生率为11.2%，而IMPT中为0%(图4A)；IMRT中大于或等于3级心脏事件的发生率为11.6%，而IMPT中为0%(图4B)。IMPT与整个肺部和心脏的平均辐射剂量减少相关(P<0.01，图5A)。IMPT显著降低总肺V5-20Gy(P≤0.01)，总肺V30-40Gy没有差异(图5B)。IMPT显著降低心脏V5-40Gy(P≤0.02)(图5C)。 图片 图4.(A)在IMPT(红色)与IMRT(蓝色)治疗的患者中，不发生大于或等于3级肺炎的概率；(B)在IMPT(红色)与IMRT(蓝色)治疗的患者中，不发生大于或等于3级心脏事件的概率 图片 图5.(A)心脏和肺部平均剂量的箱形图；(B)不同模式的肺剂量体积参数箱形图；(C)不同模式心脏剂量体积参数的箱形图 在单变量分析中，间质性肺病与较差的OS相关(风险比2.9，P<0.01)。复发性疾病与OS、FFDM、FFLR无关。临床N3疾病是发展为大于或等于3级肺炎的重要危险因素(风险比3.2，P=0.03)。治疗前预测的一氧化碳扩散能力(DLCO)≤57%(HR 2.8，P=0.04)和第一秒用力呼气量(FEV1)≤61%(HR3.1，P=0.03)与3级以上肺炎发生率增高有关。1年时，3级以上肺炎的发生率为15%(治疗前DLCO≤57%或FEV1≤61%)和4%(IMRT vs. IMPT)。 结论 在这项研究中，IMPT和 IMRT在Ⅲ期NSCLC接受化放疗患者的OS、疾病转归、治疗相关毒性和剂量学终点方面进行了比较。IMPT可减少心肺部放射剂量，与 IMRT直接比较时，在临床上可显著减少放射性肺炎和心脏事件，而不会影响肿瘤控制效果。此外，肺功能差被发现与放射治疗相关肺炎的高风险和较差的临床结果有关。该研究为IMPT对Ⅲ期NSCLC的治疗获益提供了支持证据，尤其是心肺功能较差的患者。凭借现代规划技术，IMPT是Ⅲ期NSCLC患者的一种安全有效的治疗选择。随着质子治疗成为一种更普遍的治疗选择，需要进一步研究优化局部晚期NSCLC的IMPT。(质子中国 编译报道) 参考文献：Yu NY, DeWees TA, Voss MM, et al. Cardiopulmonary Toxicity Following Intensity-Modulated Proton Therapy (IMPT) Versus Intensity-Modulated Radiation Therapy (IMRT) for Stage III Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer. 2022 Dec;23(8):e526-e535.
匡山
主治医师
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文章 质子治疗在肝细胞癌中的应用（一）：剂量数据及日本、东亚、美国肝细胞癌患者应用质子治疗的经验
放射治疗是用于治疗无法切除或医学上无法手术的肝细胞癌(HCC )的局部治疗方法之一。质子放射治疗在 HCC 的治疗中起着重要作用，尤其是考虑到放射造成的肝毒性时。发表在 Cancers(Basel )上的一篇回顾对质子治疗在 HCC 治疗中的应用进行简明而全面的总结。本文内容为质子治疗在肝细胞癌中的剂量数据及日本、东亚、美国肝细胞癌患者应用质子治疗的经验。联系质子中国小编(微信号： ProtonCN )可获得文献原文。 图片 由于质子具有接近零的出射剂量，能够减少对正常肝实质的损伤，质子治疗可用于具有挑战性的情况，如较大或多灶性肝肿瘤，以及与血管癌栓相关的肿瘤。越来越多的证据表明，质子在生存和毒性结果方面优于光子，特别是肝功能衰竭。NCCN 指南允许在原发性肝肿瘤的治疗中使用质子治疗。 剂量数据 在 HCC 的管理中，质子治疗(PT )已被证明在剂量学上优于其他光子放射治疗。当质子计划与 3D 适形放射治疗(3D-CRT )比较时，Ⅰ期疾病的肝脏平均剂量(Dmean )和 V10–V30 Gy 降低(V30： 10.66%[PT] vs. 21.24%[3D-CRT]，P<0.002 )，以及 3D-CRT 和调强放疗(IMRT )治疗Ⅱa 期疾病(V30： 22.78%[PT] vs. 44.01%[3D-CRT]和 37.75%[IMRT], P<0.002 )。质子计划在保护其他危及器官(OAR )，胃和右肾方面也更胜一筹。另一组研究人员将 PT 与螺旋(H-)IMRT 或容积调制弧形治疗(VMAT )进行比较。虽然所有三个计划的靶区覆盖率相似，但 PT 显著降低了相对于任一光子技术的平均肝脏剂量(P<0.05 )，以及分别与 H-IMRT 和 VMAT 相比的 V5–V45 和 V5–V35(P<0.05 )。在另一项比较中，粒子治疗降低了正常肝脏接受的平均剂量(P<0.05 )，这显著降低经典放射诱发肝病(RILD )的风险： IMRT 和 PT 分别为 22.3%和 2.3%(P<0.05 )。 由于质子对正常肝脏部分和其他 OAR 的保护较完善，质子允许向目标靶区递送更高的剂量。一项规划研究表明了这一点，该研究纳入了 30 例患有肿瘤且需要降低放射剂量风险的患者。调强质子治疗(IMPT )和 VMAT-快速弧(VMAT-RA )计划进行了比较，最大剂量为 75 Gy，分为 3 个分次。与只有两个 IMPT 计划相比，三分之二(20/30 )的 VMAT-RA 计划违反了至少一个剂量限制。因此，质子放射计划可在大多数患者中维持规定的每分次 25 Gy。 质子的剂量学优势也因肿瘤大小而变化，质子治疗更适用于直径 6.3 cm 及以上的较大肿瘤。为 10 例 HCC 肿瘤患者生成点扫描 SSPT )和 IMRT 计划，肿瘤大小从 3.4 cm 到 16.1 cm。使用 Lyman 正常组织并发症概率模型，估计使用 IMRT 计划的肿瘤直径超过 6.3 cm 时 RILD 的风险会显著增加，此时 IMRT 和 SSPT 质子(计划中的风险分别为 94.5%和 6.2%。 其他研究进一步扩展了质子治疗在不同肿瘤大小、肿瘤位置的应用。他们生成了不同的基于质子和光子的 SBRT 计划，其中有 6 个“模拟”肿瘤，大小 1~6 cm 不等，肿瘤分别位于肝脏的四个不同位置：左侧内侧、尾部、圆顶和中央。与光子治疗计划相比，质子治疗计划用于位于圆顶或中心位置且直径为 3 cm 及以上的肿瘤，可更大程度地保护了正常肝脏并降低了平均肝脏剂量(8.4 Gy vs. 12.2 Gy，P=0.01 )。在后来的一项研究中，研究人员纳入了体积更大的肿瘤(肿瘤最大直径 10 cm )，并能够证明立体定向体质子治疗(SBPT )计划在最大肿瘤直径可达到 9 cm 的肿瘤靶区保持了足够的靶区覆盖范围，并且 OAR 受照放射在限制范围内(光子立体定向身体放射治疗(SBRT )为 7 cm )。这意味着在较大病灶的情况下，SBPT 计划的肝脏正常组织并发症概率较低，特别是如果肿瘤位于肝中央或肝顶部时。 临床应用经验 1. 日本筑波大学早期经验 最早将质子治疗应用于 HCC 的经验源于日本筑波大学。1992 年，有 11 例患者在质子治疗后肿瘤缩小，但没有出现严重的不良反应。随着越来越多的患者接受了肝脏肿瘤质子治疗，到 2009 年，筑波大学的研究人员总结他们的早期经验并根据肿瘤位置制定自己的剂量方案。对于距离消化道 2 cm 以内的肿瘤，患者接受了 77 GyE 的 35 分次治疗；对于距离肝门 2 cm 以内的肿瘤，患者接受了 22 分次的 72.6 GyE；除此之外的其他患者分 10 分次接受 66 GyE。采用这三种方法，318 例患者的 1 年、3 年和 5 年总生存率分别为 89.5%、64.7%和 44.6%。与生存相关的因素包括肝功能、肿瘤分期、体能状态和计划靶体积。治疗耐受性相对较好，只有 1 例患者出现三级胃肠道毒性，表现为结肠出血。在后来的比较中，研究人员发现三种治疗剂量方案之间没有明显的生存差异。 2. 东亚地区的临床经验 HCC 质子治疗至今仍是东亚地区感兴趣的研究课题。一项早期Ⅱ期试验包括 30 例 HCC 合并肝硬化患者，他们接受了 76 GyE 的 PT，分 20 分次。2 年局部无进展生存率(LPFS )和总生存率(OS )分别为 96%和 66%。值得注意的是，4 例患者在治疗后 1 年内死于质子诱导的肝功能不全。后来，Nakayama 等人前瞻性地跟踪了 47 例 HCC 患者，这些患者接受了 22 分次 72.6 GyE 或 35 分次 76 GyE。所有患者的肿瘤都在距胃肠道 2 cm 以内，只有 1 例患者患有三级出血性结肠溃疡，3 年 LPFS 和 OS 率分别为 88.1%和 50%。 使用质子治疗进行大分割的推荐剂量和可行性得到广泛研究。在Ⅰ期剂量递增研究中，更高的剂量与更高的肿瘤反应率相关，而不会增加毒性。在 60 GyE/20 分次、66 GyE/22 分次和 72 GyE/24 分次的不同剂量水平下，得到的反应率分别为 62.5%、57.1%和 100%(P=0.039 )。3 年总体 LPFS 为 79.9%，随着剂量增加而增加，但增加没有统计学意义(P=0.543 )。在另一项研究中，肿瘤远离胃肠道(≥2 cm )并且能够接受更高剂量的患者显示 5 年 LPFS 和 OS 有所改善(P<0.001 )。有了这些有希望的结果，一项Ⅱ期前瞻性临床试验纳入了 45 例肝癌患者，这些患者的 HCC 肿瘤距离胃肠道至少 2 cm(中位大小 1.6 cm )，肝功能为 Child–Pugh A 级。在 10 分次接受 70 GyE 后，所有患者均对治疗有反应，其 3 年 LPFS 和 OS 率分别为 95.2%和 86.4%。 3. 美国的临床经验 西方世界关于质子治疗 HCC 的第一份报告起源于 Loma Linda 大学。在 2004 年发表初步结果后，Bush 等人继续在他们的Ⅱ期临床试验中招募患者，并最终报告了 76 例诊断为 HCC 合并肝硬化患者的结果。35 例患者符合米兰标准(Milan criteria )，其中 18 例接受了肝移植，肝移植者的 3 年生存率明显高于未移植者(70% vs. 10%，P<0.001 )。经过多变量分析，影响总体人口生存的唯一重要因素是米兰标准(P=0.001 )。随后进行了一项多机构Ⅱ期试验，其中包括 44 例 HCC 患者，随访时间中位数为 19.5 个月。中央肿瘤患者(即距肝门 2 cm 以内)接受 58.05 GyE 的 15 分次，而其余外周肿瘤患者接受 67.5 GyE，2 年 PFS 和 OS 率分别为 39.9%和 63.2%。在该试验中，除 1 例 3 级血小板减少症外，未发现 3+级毒性。后来，回顾性分析显示相似的 2 年 OS 率(54%~62%)，以及更高的生物有效剂量(BED )与改善的生存率之间的显著相关性。同样，质子协作组注册登记患者接受 BED>75.2 GyE 的 1 年局部控制(LC )率显著高于 BED 较低的患者(95.7% vs. 84.6%，P=0.029 )。最近，IMPT 在 37 例 HCC 患者中取得了可喜的结果，因为它被证明既安全(只有 1 例出现三级毒性)又有效(1 年 LC 和 OS 率分别为 94%和 78%)。值得注意的是，8 例患者在重新重新计划后提高了靶区覆盖率。 接下来，小编将继续给大家带来质子治疗在不同类型肝细胞癌中的应用，敬请期待。(质子治疗 编译报道) 参考文献： Kobeissi JM, Hilal L, Simone CB 2nd, et al. Proton Therapy in the Management of Hepatocellular Carcinoma. Cancers (Basel ). 2022 Jun 12;14(12 ): 2900.
匡山
主治医师
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文章 法国儿童放射治疗程序指南（一）：概论、儿科放射治疗组织
发表在 Cancer Radiotherapie 上的一篇名为《儿童放射治疗程序指南》的文章向我们介绍了法国放射肿瘤学会儿童放射治疗适应证、各种常见癌症技术方法的最新进展及法国儿童放射肿瘤学组织团体及特点。文章中强调了质子治疗在儿童放射治疗中的重要性，经常被作为儿童治愈性治疗的选择，特别是颅底的低级别脑瘤。联系质子中国小编(微信号： ProtonCN )可获得全文。 图片 摘要 三分之一的癌症患儿会将放疗作为初始治疗的一部分，这意味着法国每年有 800 例患儿采用放射治疗，在 15 个专业中心根据法国国家癌症研究所的建议进行治疗。治疗指南遵循法国儿童癌症协会(SFCE )或法国和欧洲的前瞻性指引的建议。开展两个月一次的儿童放疗技术网络会议讨论治疗适应证、复杂病例的技术和照射轨迹。远期毒性是一个重要的问题，使治疗的准备工作变得复杂。研究提到的技术方法包括三维适形放射治疗(3D-CR )、调强放射治疗、正常或低分割立体定向放射、近距离放射治疗和质子治疗。 概论 在法国每年约有 2,500 例新发儿童癌症病例，占所有癌症的 1%。所有地区和所有癌症类型的五年总生存率都超过 80%。大约 30%的癌症患儿在最初的治疗中会选择放疗。按频率递减的顺序，以下类型的癌症需要接受放疗：脑瘤、神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤、霍奇金淋巴瘤、软组织肉瘤(如横纹肌肉瘤)和肾母细胞瘤。在某些疾病中，如霍奇金淋巴瘤、肾母细胞瘤或腔内未分化的肿瘤，放射治疗剂量的减少和照射轨迹的改进降低了毒性。晚期毒性与健康组织的暴露和暴露年龄有关，对长期生存率也有影响。这主要与辐射区的继发性肿瘤有关，也与认知、感觉和内分泌的后遗症以及不育和生长问题(身高、体重和骨骼)有关。 癌症患儿所使用的放射技术与成人的技术相似。三维适形放射治疗仍然是标准。调强放疗(IMRT )的应用越来越多，因为它能更好地保护重要器官(如心脏、腮腺等)，提供最佳的靶区覆盖。由于质子治疗在剂量学方面的优势，经常被作为儿童治愈性治疗的选择，特别是颅底的低级别脑瘤。近年来，质子治疗的可及性有所提高，现在法国有三个中心(奥赛、尼斯和卡昂)可以提供。复杂的技术在一定程度上限制了适应证，如管理肿瘤和重要器官的运动，以及治疗小体积和靠近空气的靶区(鼻窦、皮肤、消化道等)。技术进步增加了更复杂的肿瘤(如颅脊髓照射)或移动性肿瘤(神经母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤等)的治疗数量。然而，质子治疗在大多数适应证中的长期效益尚待评估。质子治疗的适应证必须谨慎选择，以便优先考虑那些能从治疗中获益最大的患者，同时不会导致治疗延误。接下来将从不同癌症进行详细描述，展示哪些适应证被认为是质子治疗的重点。 法国儿科放射治疗组织 纳入研究的治疗在 15 个被批准的放射治疗中心进行。儿科肿瘤学(化疗、手术和放疗)的组织符合法国国家癌症研究所(INCa )的建议，其组织结构以区域间儿科多学科会议小组为基础。 纳入研究的放射肿瘤科符合以下标准： 至少有两名接受过儿科培训的放射肿瘤专家，持有儿科肿瘤学大学文凭(DIUOP；在 2007 年 12 月之前，根据儿科放疗的初始 INCa 标准获得放射肿瘤学研究生资格[DES])，或接受过儿科肿瘤学、血液学的横向专业培训(FST )，适用于 2017 年之后任命的放射肿瘤学实习生； 每年至少进行 12 次治疗性治疗(不同的患者，年龄在 16 岁以下，不包括全身放射和姑息治疗)； 参加法国儿童放射治疗小组(GFRP )的儿童放射肿瘤学年度继续教育计划； 每月至少参加一次全国性的专门讨论儿科放疗复杂病例的技术网络研讨会。 经区域间儿科多学科小组的建议，所有放疗中心都可以提供姑息治疗。 对于所有在前瞻性方案之外治疗的 3 岁以下幼儿，任何类型放疗的适应证和剂量都必须在当地或区域间的多学科会议上讨论，如果可能的话，在国家技术网络研讨会上讨论。由于这类病例通常采用全身麻醉，因此需要一个适当的技术平台。一些团队正在致力于对幼儿使用催眠和分散注意力，从而减少反复进行全身麻醉。 接下来，小编将继续分享儿科放疗主要适应证中放疗技术发展的应用，包括质子治疗的应用，敬请期待。(质子中国 编译报道) 参考文献： Laprie A, Bernier V, Padovani L, et al. Guide for paediatric radiotherapy procedures. Cancer Radiother. 2022 Feb-Apr;26(1-2 ): 356-367.
匡山
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文章 非小细胞肺癌大分割质子治疗的系统回顾：安全有效的治疗选择
早期非小细胞肺癌(ES-NSCLC)的大分割质子治疗越来越受关注，但尚未确定最佳治疗方案。剂量增加可能与晚期毒性的增加有关，尽管这些毒性在医学上可控并且不会危及生命。生物有效剂量(BED)递送≥105.6 Gy(RBE)与改善生存率、无病生存率和局部控制率有关。需要优化患者选择和使用更加先进的用来管理不确定性的技术。发表于Cancer Treatment Reviews上的一篇meta分析收集了目前在NSCLC中使用大分割质子治疗的相关证据，重点关注ES-NSCLC，并探讨了分割方案、BED、疗效和毒性之间的关联。联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取文献原文。 图片 质子治疗不仅可以进一步改善肿瘤治疗效果，还可以减少严重合并症或中心型肺癌患者的毒性。但缺乏在临床实践中使用质子治疗的随机证据。因此，质子治疗在ES-NSCLC的临床应用还面临着一些技术上的挑战，如全面管理呼吸运动和更有效的剂量计算算法等，需要减少小尺寸靶区在低密度组织中移动所固有的射程不确定性的方法。目前的临床应用中，对质子的适应证、处方剂量和潜在副作用的明确还有很大的需求。具体来说，大分割质子治疗可以减少整体治疗时间，改善患者的生活质量，降低治疗相关费用。从技术角度来看，充分的大分割质子治疗有望减少分割间变化的影响(即患者的位置、解剖学改变、肿瘤的缩小、相互作用的影响)。本研究主要收集目前在ES-NSCLC中使用大分割质子治疗的相关资料。评估任何分割治疗方案/BED是否能带来更好的疗效，包括总生存期(OS)、癌症特异性生存期(CSS)、无进展生存期(PFS)和局部控制(LC)方面，并评估相关的毒性情况。 最后，本meta分析纳入了15篇文献，其中有5篇是前瞻性试验。2篇回顾性研究考虑了早期、局部晚期和复发性患者的混合人群，纳入分析的患者总数为665例。其中，9篇研究提供了肿瘤中位大小的信息，综合为2.5(四分位间距2.0-3.7)cm。中位剂量/分数为6.0 Gy(RBE)，中位总剂量为63 Gy(RBE)，对靶区的中位BED为105.6 Gy(RBE)。 经过30.5(四分位间距24.3-44.9)个月的中位随访，治疗的耐受性最佳，3级事件总数为9例(1%)。其中，6例为皮炎，其余为肺部相关毒性反应，包括以下内容：肺炎5例、缺氧2例、支气管狭窄1例、呼吸困难1例。此外，1例患者完成质子治疗3个月后，原先存在的特发性肺纤维化突然加重为5级呼吸衰竭。表1为纳入研究的患者肿瘤信息和治疗特点概述。 表1. 纳入研究的患者肿瘤信息和治疗特点概述 图片 图片 当BED≥105.6 Gy(RBE)，OS、CSS、DFS和LC率最高(BED<105.6 Gy(RBE)时，4年OS为0.56[0.34–0.76]，BED≥105.6 Gy(RBE)，4年OS为0.78[0.64–0.88])。两组发生急性≥2级毒性的概率相当，而BED≥105.6 Gy(RBE)的任何晚期≥ 2级事件的概率几乎高出三倍，且肋骨骨折多见于高剂量组。 此外，在为数不多的系统回顾和meta分析中，由于存在多种混杂因素(如选择偏倚、异质性、大多数试验为单臂观察性)，因此无法确认临床佳治疗方案。假设较低的心脏和肺部剂量可能转化为质子治疗的生存获益，可以获得质子治疗适用于老年人和合并症人群的临床证据。这些试验结果将在未来几年逐步得出，并转化为临床实践指南。例如，正在进行的干预性试验LU03-NCT00875901，其结果将在2023年底前公布，这将有助于证明大分割质子治疗可改善中央型和周围型早期NSCLC患者的毒性和疗效。 由于无法对具体的分割方案进行直接比较，因此按BED的中位数(α/β=10 Gy)、105.6 Gy(RBE)的阈值以上和以下进行分层。正如预期的那样，大于105.6 Gy(RBE)的BED能带来更好的疗效，也不会导致中度至重度急性毒性增加。至于晚期毒性，BED大于105.6 Gy(RBE)时发生晚期毒性的绝对风险为3倍，虽然异质性指数很高。 肋骨骨折和放射性肺炎是最常见的晚期不良事件，大约发生在21%和16%的患者身上。到目前为止，接受质子治疗的NSCLC患者发生肋骨骨折的风险还没有进行广泛调查。最全面的报告由Ishikawa等人提供，他们分析了52例早期周围型NSCLC患者的剂量学参数，预测肋骨骨折发生风险。如果肋骨体积大于3.7 cm3，接受超过120 Gy(RBE)的治疗，2级事件发生率明显增加，α/β=3 Gy(P<0.001)，事件发生的中位时间为17(范围9~29)个月。 本回顾中只记录了一个5级事件，1例特发性肺纤维化患者质子治疗结束三个月后突然出现呼吸衰竭。说明患有肺间质纤维化的患者存在较高的毒性风险，患者的选择至关重要。此外，由于肿瘤位置是决定毒性的主要因素，同时考虑到目前关于质子治疗的可用数据很少，在治疗中央和超中央病变时应谨慎。本研究中显示的2级、3级不良事件发生率相对较低，这证明了质子治疗在剂量学上与光子治疗相比存在剂量学优势，对胸腔健康组织(即心、肺、气管)的放射剂量较少。由于这些原因，质子治疗在合并肺部疾病的情况下特别有吸引力，其理论上的剂量升级潜力高达40%，而其在中心病变患者中的适用性还需要有更坚实的证据支持。 要将质子治疗的剂量潜力完全转化为与临床相关的益处，需要处理好几个问题，以便进行充分地计划和递送，包括但不限于呼吸运动、设置不确定性、机器递送不完善，以及CT数字转换为质子停止功率。 总之，大分割质子治疗是ES-NSCLC安全有效的治疗选择，BED≥105.6 Gy(RBE)的剂量与OS、CSS、PFS和LC方面的肿瘤预后改善相关。除PFS外，低剂量组和高剂量组在整个随访过程中的分布大致相等，还可以评估质子治疗4年后的结果数据。然而，较高的BEDs与较高的长期毒性风险相关，这表明需要进一步细化质子治疗的选择。适当的运动管理和不确定性管理在临床应用中非常必要。(质子中国 编译报道) 参考文献：Volpe S, Piperno G, Colombo F, et al. Hypofractionated proton therapy for non-small cell lung cancer: Ready for prime time? A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2022 Nov;110:102464.
匡山
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文章 质子治疗在胰腺癌治疗中的应用
质子治疗没有出射剂量并且对附近危及器官(OAR)的照射最小，在胃肠道癌症治疗中可以进一步降低毒性。随着质子治疗在胰腺癌治疗中出现的频率越来越高，人们对质子治疗胰腺癌的应用越来越感兴趣。但由于肿瘤运动和邻近胃、十二指肠和肠等OAR，质子照射胰腺在计划靶区照射剂量时仍然存在挑战。发表在Cancers (Basel)上一篇综述从剂量数据、临床数据和前瞻性试验三个方面总结了质子治疗在胰腺癌治疗中的应用。联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。 方法 本文为叙述性综述。使用PubMed搜索“质子治疗”和“胰腺癌”的文献，检索结果按标题和摘要进行扫描，并纳入相关文章。为了确保全面性，还扫描了每篇选定文章的参考文献和“被引”论文列表。没有应用特定的排除标准，并且纳入了所有原始研究文章，包括同行评审的论文和会议/海报摘要。从Clinicaltrials.gov在“状况或疾病”项使用“胰腺癌”，在“其他方面”项使用“质子治疗”搜索前瞻性研究。纳入剂量数据、临床数据和前瞻性试验，分别分析质子治疗在胰腺癌治疗中的应用及进展。 剂量数据 与3D-CRT和IMRT相比，在不能手术切除的胰腺癌中，照射剂量为50 Gy和额外增加20 Gy剂量时，点扫描质子治疗可改善适形性和剂量均匀性，而发病率没有增加。质子与3D-CRT比较，OAR剂量减少，最明显部位是左肾和脊髓。随着剂量加大到72 Gy和计划靶区体积(PTV)虚拟转换到胰腺内的11个不同位置，质子在正常组织剂量保留方面优于光子，特别是肿瘤位于后方时。 质子治疗在胰腺癌新辅助治疗中的应用研究表明，质子治疗的大分割方案(5 CGE×5次)是可行的。质子治疗和IMRT计划使靶区覆盖50.4 Gy时，质子治疗可更好地保护OAR，小肠(15.4% vs. 47.0%，p=0.0156)和胃(2.3% vs. 20.0%，p=0.0313)剂量显著降低。 质子治疗应用于不可切除的胰腺癌时。与IMRT相比，质子治疗减少了对肾脏、肝脏和脊髓，以及胃、十二指肠和小肠的照射暴露。值得注意的是，最后三个OAR暴露的减少仅适用于低剂量区域(V20Gy，p<0.01)，而中高区域的剂量实际上增加了(胃部IMRT V45Gy为3.9%，而质子双散射和笔形束扫描(PBS)的V45Gy分别为5.8%和4.5%，p<0.05)。 质子治疗使用不同计划技术时。使用调制扫描技术计划的质子治疗比使用被动散射质子治疗更能减少OAR剂量，且两种质子技术都优于基于光子的计划(IMRT，体积调制弧治疗和3D-CRT)。与双散射相比，PBS显示出剂量学优势，有较好的靶区适形性，并可减少OAR剂量，包括肠道和脊髓(0.1 cc肠道空间的中位剂量为61 Gy(RBE) vs. 62.6 Gy(RBE)，p=0.001）。 胰腺的靶区剂量容易受多种因素影响。其中之一是大肠内容物变化，当肠道充满气体时，临床靶区体积(CTV)覆盖率和脊髓剂量会发生显著变化；另一个重要因素是肿瘤分次间运动，在质子和光子计划比较中，靶区覆盖率显著降低。为了减轻这种影响，德国癌症研究中心的团队建议使用4D-MRI进行规划以及门控和28天分割进行治疗。这些变化在28个分次时显著改善。在大分割治疗的情况下，例如立体定向体质子治疗(SBPT)可减少肿瘤运动变化。 在单野或多野非鲁棒优化(SFO/MFO)之后，靶区覆盖和正常组织剂量保留都受到范围不确定性和运动的影响，并且它们之间的最佳折中方法在SFO计划中使用6 mm光斑尺寸和5 mm优化靶区体积(OTV)扩展。 质子治疗的有限范围是一把双刃剑。一方面，它为器官保护提供了急剧的剂量下降和零出射剂量；另一方面，它的束流远端受到范围不确定性和生物增强效应的影响，导致靶区和远端器官剂量测量出现偏差。如果管理不当，射程不确定性可能会导致靶区覆盖损失(低于射程)或场地远端的OAR剂量过大(超射程)。考虑到束流路径的异质性，并且通常会计算水当量束流路径长度3%~5%的额外边际，可减少规划和范围的不确定性，并进一步优化靶区远端器官的剂量。在胰腺癌患者的4DCT评估中经常观察到由呼吸运动和日常解剖结构变化引起的束流路径变化。应特别注意减少质子治疗中的距离不确定性余量，尤其是在涉及移动靶区和/或不稳定束流路径的情况下。 研究表明，通过注射间隔凝胶可以增加肿瘤和肠道之间的分离，减少胰腺癌患者的肠道剂量。4D动态CT、相对生物有效性(RBE)增强计划和IMPT线性能量转移(LET)引导优化都可以提高质子治疗对肿瘤运动的鲁棒性。 临床数据 考虑到范围不确定性、肿瘤运动不确定性以及胰腺肿瘤与周围OAR(主要是肠道)非常接近，质子治疗计划的临床实施具有挑战性。图1总结了质子治疗在胰腺癌治疗中的临床研究时间表。为了降低OAR毒性并提高肿瘤接受的剂量，可在肿瘤和胃肠道之间放置填充物。 图1. 使用质子治疗胰腺癌的临床研究时间表 质子治疗用于辅助治疗耐受性较好，可以提供良好的局部控制。在局部复发并随后接受质子治疗的30例患者中，有23例患者出现进展，局部复发9例。中位局部无进展生存期(LPFS)为41.2个月，明显长于12.3个月的平均PFS。对复发性胰腺癌进行再照射研究中，至少3个月前接受过质子治疗的15例患者再次接受质子治疗以治疗局部复发的胰腺肿瘤，再照射耐受性良好，急性3+级毒性发生率为13%，1年OS和LPFS分别为67%和72%。值得注意的是，同时接受化疗和质子再照射的患者的中位生存期高于未接受化疗的患者。 在几项研究中评估了质子治疗剂量和同步整合加量(SIB)的可行性，较高的放射剂量与较高的总体生存率(p=0.015)和局部控制(p=0.023)相关。没有报告严重的胃肠道毒性。接受诱导化疗患者中位总生存期显著更高(21.6个月 vs. 16.7个月，p=0.031)。 虽然有几项研究调查了质子治疗在胰腺癌治疗中的作用，但很少有人将其与光子治疗进行比较。虽然质子计划导致胃接受的剂量要少得多，但它们并未导致3级急性胃肠道毒性发生率(8%与24%，p=0.36)。来自同一机构的研究人员进行的另一项比较，纳入了更多患者，包含105例接受辅助放化疗患者的回顾性研究，却显示了相似的结果，接受质子治疗的患者急性3级胃肠道毒性发生率为5%，接受光子治疗的患者为18%(p=0.079)。质子组平均住院次数也没有显著降低(0.95次vs. 1.31次，p=0.276），总体生存率没有差异。目前，还不清楚真正该减少多少，或者应该纳入多少例患者，才能使检测结果具有统计学意义。表1总结并比较质子和光子治疗胰腺癌的研究。 表1. 质子与光子治疗胰腺癌相关结果和毒性研究总结 前瞻性试验 目前，确实比较质子和光子模式治疗胰腺癌的随机试验，也没有此类试验正在进行，仅有几个I/II期单臂试验。质子协作组目前正在评估接受化疗质子治疗的临界可切除、可切除或不可切除肿瘤患者的总体生存率，这些患者在选择性淋巴结照射的剂量增加。图2总结关于质子治疗在胰腺癌治疗中的研究，按其特殊重点和发表时间进行分层。 图2. 质子治疗胰腺癌的研究，按其特别关注点和发表时间分层 结论 质子治疗在胰腺癌中的应用(无论是剂量学还是临床应用)，已从可切除病灶的新辅助放化疗到不可切除病灶的明确管理。迄今为止，并没有随机比较数据显示质子和光子照射在肿瘤学结果或毒性方面的统计学差异。还需要进一步的研究来优化分割方案和同步化疗。 参考文献：Kobeissi JM, Simone CB 2nd, Lin H, et al. Proton Therapy in the Management of Pancreatic Cancer. Cancers (Basel). 2022 Jun 4;14(11):2789.
匡山
主治医师
中国人民解放军第309医院
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文章 不用“切一刀”也能消灭肿瘤——且痛苦小、恢复快
身体长了肿瘤，最直观、最有效的方法就是把这个肿瘤“拿掉”，手术便是首选快速去除肿瘤的方式。但部分患者由于高龄以及合并心、肝、肾等多种疾病无法接受手术治疗。那怎么办呢？ 肿瘤消融治疗应运而生！近 30 余年来，影像引导下的肿瘤消融作为精准医学的重要组成部分，以其精准、微创、高效等优势成为继手术之后肿瘤患者可选择的治疗方法。 肿瘤消融是什么？ 按照消融使用的物理或化学方法不同可分为：射频消融、微波消融、高能聚焦超声消融、激光消融、冷冻消融、化学消融等。其中射频消融、微波消融、高能聚焦超声消融与激光消融都属于利用各种物理效应，将组织加热使其坏死的热消融技术。 即，在最短的时间内使病灶内部温度迅速升高并达到 45℃以上，以促进肿瘤病灶细胞内蛋白的变性，加速细胞坏死以及肿瘤组织灭活[1]。临床上最常见的是以下两种： 射频消融 射频消融是一种物理消融方法，其治疗原理是利用＞10kHz 的高频电流促使活体组织中离子随电流变化的方向振动、摩擦产生热量，从而导致组织凝固性坏死。 微波消融 微波消融是一种热消融技术，其原理为通过电磁使邻近水分子发生快速摩擦，释放出大量热能，组织发生凝固性坏死，最终达到灭活肿瘤的效果。 怎么做？ 消融范围相比于原发肿瘤，既不能过大，也不可小于肿瘤灶边界 5mm。 若将消融灶及肿瘤灶视为椭球体，精准的消融治疗要求消融灶与肿瘤灶具有共同的球体中心点，在此基础上保证大于肿瘤灶边界 5mm 的消融范围，可视为安全且精准的消融治疗。 相较于传统手术治疗，肿瘤消融有何优势？ 术前准备简单 治疗时间短 术后恢复快 创伤和痛苦小 住院时间短、费用低 手术重复性好 肿瘤消融技术适用于哪些肿瘤？ 目前，肿瘤消融技术已被列入多种实体瘤治疗的指南。 肝癌指南中已经将射频推荐为肝癌局部治疗的手段[2]。 结直肠癌肝转移的综合治疗中，消融治疗已成为达到无瘤状态的重要局部治疗手段之一[3]。 消融治疗已被列入 T1a 期肾癌治疗指南。 同时，消融治疗也已成为肺部肿瘤、乳头状及滤泡状甲状腺癌局部复发、前列腺癌局限期、转移性软组织肿瘤患者缓解症状、缓解癌性骨痛重要的治疗手段之一。 肿瘤消融治疗的指征[4] 凝血酶原活动度（PTA）＞50%。 无器官功能障碍（按相应器官功能进行评价），如肝功能 Child 分级 A、B 级。 体能状态评分（ECOG 方法）分级≤2 级。 麻醉评估：病情分级≤Ⅲ级（美国麻醉医师协会病情分级标准）。 满足上述四项并符合相应肿瘤消融治疗适应证。 消融技术在肿瘤治疗中的“优秀表现” 肿瘤消融联合化疗 消融联合化疗可增加外周带肿瘤细胞的死亡。热休克蛋白 70（HSP70）在消融外周上调，起保护肿瘤细胞、增加损伤修复的功能。将射频消融与纳米粒子搭载的化疗药物结合起来，可以增强细胞凋亡或抑制 HSPs，从而提高患者生存率和肿瘤破坏率。 肿瘤消融联合免疫治疗 消融治疗作为一种微创的治疗方法，可以迅速促进肿瘤相关抗原的暴露和释放，提高肿瘤的抗原性，增强免疫系统攻击肿瘤的能力。此外，它能够增强血管通透性，将更多的 CD8+T 淋巴细胞输送到肿瘤内，并最终诱导细胞毒性 T 淋巴细胞的杀伤作用。 肿瘤消融联合靶向药物治疗 有研究表明，消融联合肝癌动脉灌注化疗栓塞治疗（TACE）及索拉菲尼治疗合并门静脉癌栓肝癌患者的有效率（70%）远高于 TACE 联合索拉菲尼（22.5%），且不良反应无明显增加［5］。另一项研究表明，消融联合 TACE 及索拉菲尼在改善晚期复发性肝癌患者初次肝切除后的生存率方面优于单用索拉非尼。 ****本文为美中嘉和肿瘤防治公众号原创， 如需转载请联系授权并注明来源。**** 参考文献 1、 何婉玲，李新，蔡名金，等 .CT 引导下经皮水冷循环微波消融 治疗肝脏恶性肿瘤的护理 [J]. 海南医学，2012，23（16）： 141- 143. 2、 Grasso A, Watkinson A, Tibballs J, et al. Radiofrequency ablation in the treatment of hepatocellular carcinoma——A clinical viewpoint[J]. J Hepatol, 2000, 33(4 ): 667-672. 3、 Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer[J]. Ann Oncol,2016, 27(8 ): 1386-1422. 4、 国家卫计委肿瘤消融治疗技术管理规范专家组，肿瘤消融治疗技术临床应用质量控制指标（2017 年版）[J]. 肝癌电子杂志，2017 ， 4 （4）。 5、 Peng Z, Chen S, Wei M, et al. Advanced recurrent hepatocellular carcinoma: treatment with sorafenib alone or in combination with transarterial chemoembolization and radiofrequency ablation[J]. Radiology, 2018, 287(2 ): 705-714.
匡山
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