质子治疗用于头颈癌患者时，可以最大限度地减少对肿瘤周围重要结构的放射剂量，从而降低毒性，进一步改善头颈癌患者的预后。目前关于头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)质子治疗的证据仅限于剂量学比较分析和单一机构回顾性分析。因此，在大多数国家，公认的质子治疗报销指征仍然很少。尽管如此，全世界已运营的约100个质子治疗中心报告了HNSCC的初步经验。Cancers(Basel)上一篇回顾介绍了目前全球范围内头颈癌质子治疗的早期临床经验结果以及目前面临的挑战。前期文章《头颈部鳞状细胞癌的质子治疗：早期临床经验和当前挑战（一）》《头颈部鳞状细胞癌的质子治疗：早期临床经验和当前挑战（二）质子治疗位置确定、剂量递增(减)、辅助治疗和再程照射》及《头颈部鳞状细胞癌的质子治疗：早期临床经验和当前挑战（三）患者选择的挑战、技术限制》中，小编为大家介绍了头颈部鳞状细胞癌的质子治疗的相关介绍。本文中，将介绍头颈部鳞状细胞癌质子治疗临床试验与报销问题、成本效益及未来方向。联系质子中国小编微信(微信号：ProtonCN)可获取文献全文。

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临床试验与报销问题

 

鉴于缺乏HNSCC患者质子治疗的Ⅰ级证据，IMRT目前仍然是HNSCC患者治疗的标准。来自多个国家、地区的医疗保健当局需要高水平的证据来证明质子治疗从随机对照试验(RCT)中获得的临床益处，才考虑将质子治疗纳入医保报销范围。这是可以理解的，因为迄今为止的证据具有固有的选择偏差。然而，对评估新放射治疗技术价值讨论的Ⅲ期RCT正在进行中。一些人认为，当依据批准药物的评价标准时，质子治疗RCT很难获得高水平的证据。对于像质子治疗这样的新技术，由于技术复杂性，RCT确实更具挑战性。首先，多个研究证明，对于IMRT和质子治疗，RT治疗计划和实施的质量高度依赖于患者数量，并且机构之间差异很大。这一发现使得IMRT和质子治疗之间的比较变得困难，因为既没有质子治疗评价标准也没有IMRT评价标准。其次，考虑到光子治疗和质子治疗规划的快速发展，有可能在RCT结果可用时，技术已过时。因此，过去很少有随机对照试验将新的放疗技术引入临床实践。IMRT的实施不需要类似的要求，尽管成本增加，IMRT被认为优于三维适形放射治疗(3D-CRT)。还有一个问题是，当患者被告知一种方案存在不必要地照射正常组织，而有替代方案可以避免时，患者是否愿意被随机分配。此外，一些作者认为，即使是大型、高功效和有充分依据的随机对照试验也可能无法提供所需的信息。在“阳性”试验的情况下，很大一部分HNSCC患者将符合质子治疗试验中患者的资格标准并接受治疗，即使他们可能没有任何显著的临床获益。相反，通过纳入更大比例预计不会受益的患者会稀释治疗效果，“阴性”RCT可能会禁止患者接受质子治疗，包括潜在获益的患者。RCT的价值还取决于优先考虑的终点。欧洲大多数质子治疗机构表示，选择患者进行质子治疗的主要目的是降低靶区剂量相同时放射引起副作用的风险。如果终点是局部控制或毒性(如RD)，则RCT会更合适。

 

无法纳入医保报销范围是符合条件的HNSCC患者不使用质子治疗的一个重要原因。相反，由于报销和资金问题，质子治疗的Ⅱ期和Ⅲ期试验很少见。对美国444例患者的回顾性分析表明，保险公司没有实施ASTRO的示范政策，最终拒绝对超过三分之一符合质子治疗条件的患者进行治疗。

 

各国之间存在重大差异，需要国际指南对利益相关者就报销问题进行指导。在开发覆盖医保报销范围的证据的研究中找到折衷方案，如基于人口的登记处以持续的方式收集证据，并提供专门的治疗资金。

 

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质子治疗的成本效益

 

考虑到与光子治疗相比，质子治疗成本增加且证据有限，质子治疗的成本效益备受争议。根据早期临床经验，使用质子治疗可能会导致2级或更高级别的急性和亚急性毒性明显减少。由于2级或更高级别的不良事件被证明会影响患者的生活质量并且通常需要医疗干预，因此 质子治疗的实施可能会减少后续医疗保健资源的消耗。 然而，与光子治疗相比，质子治疗的成本转化为相关的医疗保健成本降低。已经进行了几项计算质量调整生命年(QALY)的综合成本效益分析发现，质子治疗在超过50%接受全面淋巴结照射的p16阳性口咽癌患者中具有成本效益。研究发现，23例头颈部肿瘤患者中，8例患者使用IMPT具有成本效益，每QALY节省80,000欧元。有学者通过开发马尔可夫模型来比较1例65岁ⅣA期口咽鳞状细胞癌(OPSCC)患者使用质子治疗和IMRT的成本效益。作者得出结论，从社会的角度来看，IMPT从来都不具有成本效益，而从付款人的角度来看，只有在假设吞咽困难和口干症显著改善的情况下，对于较年轻的HPV阳性患者，IMPT才可能具有成本效益。

 

不同国家和机构之间的前期治疗费用和与管理并发症相关的费用可能会有很大差异，这可以解释不同的结果。OPSCC患者质子治疗获益最高，这些患者有发生与治疗相关的正常组织并发症的高风险，以及更长的预期寿命。但重要的是，对于接受单侧颈部放疗的p16阴性OPSCC患者，即使成本较低，质子治疗也可能不符合成本效益，因为其中一些患者的估计的生活质量获益微乎其微。成本效益分析的局限性在于并未考虑所有可能的治疗并发症，导致可能低估质子治疗的成本效益。此外，关于减少晚期放疗引起的副作用和诱发继发性肿瘤的知识仍然不足，这对于预后良好的年轻患者尤其重要。此外，分析成本效益所依据的假设的不确定性可能会限制解释和适用性。成本效益分析的局限性可以通过使用时间驱动的基于活动的成本核算(TDABC)来克服，这是一种自下而上的成本核算方法，根据人员和设备用于治疗的实际时间来衡量所用资源的成本。最近对50例新诊断口咽癌患者进行的病例匹配初步研究中，比较了IMPT和光子治疗的成本。虽然由于设备成本较高，IMPT平均比IMRT成本更高，但由于更多地使用支持性治疗资源，一部分IMRT患者的成本与IMPT患者相似。TDABC方法可能有助于比较IMPT和IMRT，不仅在整个治疗周期内，而且在每个患者层面，虽然IMPT有较高的前期成本，但最终可能具有较高价值。

 

最重要的是，个体患者之间的成本效益存在显著差异。这支持基于模型的个性化方法来决定是否向个体患者提供质子治疗。

 

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未来方向

 

受到早期临床经验的鼓舞，已经启动了几项随机试验，以研究质子治疗在肿瘤学结果和降低毒性方面的应用。一些系列将头颈部肿瘤作为纳入标准的限制条件，例如，NCT01893307和NCT04609280可纳入局部进展期OPSCC患者，以及NCT04528394、NCT00592501和NCT02135042仅包括头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。其他试验包括多个HNSCC位置，例如NCT03513042和NCT04870840。DAHANCA 35试验纳入口咽和喉部鳞状细胞癌。此外，一些试验侧重于先前接受过照射的头颈部肿瘤患者(NCT01973179、NCT03217188、NCT03164460、NCT04671667、NCT03539198和 DAHANCA 37)。在2022—2025年期间，预计将建设25个新的质子治疗中心和67个治疗室。

 

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结论

 

质子治疗是HNSCC患者较好的治疗选择，特别是对于舌骨水平以上的黏膜鳞状细胞癌患者。后期需要进一步设计良好的前瞻性研究，比较质子治疗与IMRT的临床有效性和获益，尤其是长期毒性方面。分次间解剖学变化的放射治疗计划优化方法需要改进。为了使质子治疗更广泛地应用于HNSCC患者，我们需要反思如何更好地处理HNSCC患者的报销问题。(质子中国 编译报道)

 

参考文献：Nuyts S, Bollen H, Ng SP, et al. Proton Therapy for Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: Early Clinical Experience and Current Challenges. Cancers (Basel). 2022 May 24;14(11):2587.