已明确人乳头瘤病毒（HPV）与子宫颈癌的关系。几乎所有的CIN3和子宫颈癌、40%~50%的阴道癌和外阴癌、50%的阴茎癌、90%的肛门癌都是由HPV感染所致。到20世纪90年代中期，病例对照研究发现在绝大多数患子宫颈病变的女性中可以检测到HPV DNA，高危型HPV的存在可增加患高级别上皮内瘤变的风险。在健康或无症状的女性中，5%~27%的人可检测出高危型HPV DNA阳性。而在高级别CIN的女性中，90%~100%的人可检测出高危型HPV DNA阳性。 

       

人乳头瘤病毒的描述和特性 

 

HPV是由8000个碱基对组成的双链小DNA病毒，具有种属特异性，可感染上皮细胞，并能在人类和其他种中诱发多种良性和恶性肿瘤。病毒体被一个无包膜的正20面体蛋白衣壳包裹，表面有72个壳微粒。病毒基因组通常存在于一个游离的（圆形）结构里，只有一条链有转录活性。HPV基因组分为三个区域：上游调控区、早期区和晚期区。上游调控区是非编码区的基因组，负责调控病毒复制及在早期区下游序列的转录。HPV的功能基因仅存在于早期区和晚期区，称为开放读码框（open reading frame, ORF）。每一个开放读码框就是一个特殊单元，被RNA聚合酶识别。早期区主要编码与病毒复制相关的重要蛋白质，在病毒生命周期的“早期”出现。晚期区编码病毒结构蛋白，用于衣壳生产，在病毒生命周期的晚期出现。已确认8种不同的可以编码蛋白质的开放读码框均位于早期区。这些开放读码框被命名为从E1到E8。这些蛋白通过控制其他早期区基因，尤其是E6和E7的表达发挥调节转录作用。因此，这些蛋白在抑制这两个遗传基因区域的致癌潜能上有重要作用。高危型HPV基因组整合到宿主细胞基因组时会破坏HPV E2蛋白调控，导致控制病毒癌基因表达的负反馈消失。这种破坏被认为是子宫颈病变发生的关键事件，是疾病进展的潜在分子标记物。 

HPV是按照发现的先后顺序编号的。现在已描述了超过120个型别的HPV, 其中40个以上可以感染肛门生殖器管道。其中约有15型已在子宫颈癌中发现，因此，被称为“高危型”（HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82）；3种HPV类型被列为“可能高风险”（HPV 26、53和66），另外12型已被列为低危型（HPV 6、11、40、42、43、44、54、61、70、81和CP 6108）。最致癌的高危型有两组，一组含有HPV 16, 另一组含有HPV 18。虽然生殖器HPV是这一群体共同的术语，但也可能会感染一些非生殖器部位，包括上呼吸道、口腔黏膜、结膜及甲周组织。最主要的感染部位是男性和女性生殖器湿润的黏膜和相邻皮肤的上皮细胞。

         

低危型人乳头瘤病毒 

 

HPV 6 和 11主要引起约90%的外生殖器、阴道及子宫颈外生性尖锐湿疣，大多数为复发性呼吸道乳头状瘤病，<15%为子宫颈转化区的低级别病变。低风险和高风险病毒混合感染在CIN女性中较常见。在1000例子宫颈癌中，只有1例能检测到低危型病毒阳性。

       

高危型人乳头瘤病毒 

 

高危型HPV类型的致癌风险被描述为与人类肿瘤的关系密切，以及其能使正常细胞永生化。CIN3和子宫颈癌与许多这些类型HPV相关。虽然有15种类型被列为高危型，但其中的8种导致了大多数子宫颈癌（按频率排序： HPV 16、 18、45、33、31、52、58和35）。绝大部分属于HPV16相关，但HPV 18相关类型对腺癌却呈现不成比例的重要性。HPV 16是迄今为止致瘤性最强，也是HPV相关肿瘤如肛门生殖器和口咽癌最重要的类型。在50%~60% 的子宫颈癌中可发现HPV 16, 在10%~12%的子宫颈癌中可发现HPV 18感染。HPV 16是唯一有可能持续感染和导致肿瘤进展的亚型，使其成为临床上可以独立考虑的一个强有力的人类致癌原。HPV 16是CIN 3检测到的最常见的类型，与其他致癌性HPV相比，HPV 16阳性的CIN 3的患者年龄似乎更加年轻。在30岁以上的CIN 3女性中，HPV 16 阳性率为49%。在年龄较大的患者中，与HPV 16相关的CIN 3、AIS和CIN 3/AIS发病率均有所下降。HPV 16也可导致约1/3的腺癌，还可导致40%~90%的HPV相关的外阴上皮内瘤样病变（VIN）、阴道（VaIN）、阴茎（PIN）、头部、颈部和肛门（AIN）部位的病变。HPV 16是一个高风险HPV病毒类型，导致至少40%的外阴和阴茎的轻微低级别病变，30%的子宫颈轻度病变，10%的外生殖器疣​（external genital wart, EGW），以及在高达7%的细胞学正常的年轻女性中也可见。大多数HPV感染不引起病变，但如HPV 16长期持续感染，CIN 3将会进一步发展。HPV 16广泛的临床变异性表明，女性一旦感染了HPV 16,虽然其患HPV相关肿瘤的风险增加，但通常无症状，或者病变并不发展为浸润癌。

         

多重人乳头瘤病毒感染 

 

长期、持续地感染HPV的女性比HPV已被清除者似乎更容易受到其他类型的HPV感染，尤其是持续感染。因此，女性清除累积的多重HPV感染的可能性很小。与单一感染相比，9种型别的HPV同时感染显著增加了CIN2+风险。在HPV阳性的子宫颈癌患者中，4.4%的患者存在多重HPV感染。多种HPV类型感染的累积可以作为子宫颈上皮内瘤变风险增加的替代标志物，同时也反映出机体免疫功能的下降和随后病毒的持续感染。在大多数研究中，出现多种HPV型别感染最可能发生在HPV 16阳性的女性中。

目前，毫无疑问，特定的HPV致癌类型基本上在所有的子宫颈癌，以及大多数外阴、阴道、肛门和阴茎部位肿瘤病因学中的作用是确定的。已发现特定的高危型HPV与近100%的浸润性子宫颈癌有关。高危型HPV与不成熟的化生上皮的相互作用导致一些女性CIN的发展。成熟鳞状上皮细胞发展为癌症或癌前病变的风险更低。然而，暴露于HPV是极为常见的，但进展为子宫颈癌却相对少见。这说明其他因素对疾病进展也很重要。在免疫抑制患者中子宫颈高级别病变和子宫颈癌的增加表明免疫监控在阻止HPV持续感染和随之进展为高级别上皮瘤变以及浸润癌的过程中起着至关重要的作用。其他可能得因素包括遗传倾向、其他微生物感染、使用烟草制品、特定的膳食缺乏、使用避孕药及妊娠。暴露和癌症之间的漫长间期支持子宫颈癌变的多阶段理论。可能得影响因素包括肿瘤抑制基因的改变。因此，如果发生恶性进展，通常需要数年或者几十年。外阴、阴道、阴茎、肛门和口咽部鳞状上皮癌往往是由HPV引起的。然而，只有在肛缘和口咽部有一个与子宫颈上皮类似的一个转化区。转化区，特别是在子宫颈和肛门的转化区，对高危型HPV易感，这能够在很大程度上解释这些区域高危型HPV感染的巨大风险以及相似的病因机制。相比之下，阴道、外阴及阴茎的恶性肿瘤发病率低，而且往往不是由HPV引起的。

 

进化研究表明，HPV基因组在过去的几千年中发生非常小的改变，因此可推测，HPV是一种稳定的病毒。鼓励接种预防性HPV疫苗给我们带来了希望——在21世纪，成功的疫苗接种计划可以大大地减少世界范围内子宫颈癌的发生。