第一项旨在降低低密度脂蛋白胆固醇的基因疗法的人体研究显示，该疗法对一小部分杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患者有效。

虽然最高剂量组的4名患者中有1名在接受治疗的第二天发生了心肌梗死，但研究人员有足够的信心继续进行下一阶段的研究。

开发这种疗法的Verve Therapeutics公司的首席科学官、医学博士Andrew Bellinger指出：

HEART-1试验首次证明了体内DNA编辑的概念。

我们发现LDL和PCSK9蛋白呈剂量依赖性降低。

HEART-1研究是VERVE-101的1b期试验，VERVE-101是一种基于CRISPR的基因编辑机制，旨在使导致胆固醇升高的肝脏基因PCSK9失活。在米国心脏协会(American Heart Association)的年度科学会议上，Bellinger博士表示：

人类遗传学表明，关闭肝脏中的胆固醇升高基因PCSK9将持久地降低LDL胆固醇。

脂质纳米粒

Bellinger博士指出：

VERVE-101被设计为专门治疗杂合子家族性高胆固醇血症（heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH）的单疗程治疗。

Bellinger博士解释了这种通过静脉输注的疗法与主导基因治疗平台的腺相关病毒载体有何不同。他解释道：

这是一种包裹着两个RNA纳米颗粒的脂质纳米颗粒，它们被肝脏中的肝细胞通过LDL受体从血液中摄取。然后基于A -to- G的编辑蛋白和引导mRNA蛋白一起在肝脏中发现PCSK9基因。在PCSK9基因的一个位置上的单一DNA碱基改变能够关闭这些肝细胞中PCSK9的产生。

Bellinger博士介绍了在开放标签的单次递增剂量研究中，前10例患者接受治疗的中期结果。患者包括男性和女性，年龄18 ~ 75岁，HeFH患者，已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病，尽管接受了最大耐受剂量的降脂治疗，但高胆固醇血症仍未得到控制。

他们接受了四种不同的剂量：三名患者分别接受了0.1、0.3和0.45 mg/kg；1例患者口服0.6 mg/kg。

Bellinger博士指出：

在4周时，所有给药组的血液PCSK9水平都有所下降，但在两个最高的组中下降最明显。0.45 mg/kg组2例患者分别下降59%和84%。0.6 mg/kg组中唯一的患者减少了47%。

对于1例患者的84%降幅，Bellinger博士表示：

大约85%的PCSK9来自肝脏。这些数据表明，我们已经成功地使这个个体肝脏中几乎每一个肝细胞的PCSK9基因的两个拷贝的单个碱基对发生了改变。

这些获益延续到LDL胆固醇指标，最大剂量的患者分别降低了39%、48%和55%。

安全的结果

2例患者发生严重心血管(CV)事件。0.3 mg/kg组1例患者在接受输注后5周死于心脏停搏。0.45 mg/kg组的1例患者在接受输注后1 d发生心肌梗死，4周后发生非持续性室性心动过速(nonsustained ventricular tachycardia, NSVT)。

一个独立的审查小组确定，心血管事件与高危患者的结局一致，与治疗没有直接关系。

研究者指出：

在接受大剂量治疗的患者中观察到肝转氨酶增加。它是短暂的、无症状的，很快就会消退。

下一步包括在下一个剂量递增阶段仅采用0.45 mg/kg和0.6 mg/kg剂量，并在2024年纳入一个扩展队列，计划在2025年启动一项随机、安慰剂对照2期试验。

加州大学洛杉矶分校的女性心血管疾病专家、医学博士Karol Watson指出：

基因疗法的前景是“革命性的”，但证明安全性是向前发展的关键。

你在永远改变基因组。安全性将是最重要的，特别是因为目前有安全有效的降脂策略。这可能是一项革命性的策略，但我们必须确保它的安全性。

今年早些时候的一项多国和地区研究对基于PCSK9的基因编辑的致病后果提出了警告。

有人担心基因编辑，这是一项显示基因组编辑的非典型非同源靶效应的全基因组分析。当然，这与我们今天听到的策略非常不同，但是，我们必须再次确认这是安全的。

尽管研究中两个最高剂量组的样本量较小，研究人员有理由继续前进。

Watson博士指出：

我认为临床前的数据支持向前发展，但接下来的研究还需要仔细审查，这是一种预防性治疗；第一个原则是不造成伤害。、

附 1：

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的正常血液检查结果（参考范围）如下:

成人<130毫克/分升
儿童<110毫克/分升

附 2：

家族性高胆固醇血症(Familial hypercholesterolemia, FH)是一种常染色体显性遗传病，可导致总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDLc)严重升高。

家族性高胆固醇血症的体征和症状

纯合子型FH

儿童纯合子型FH的症状和体征包括：

符合缺血性心脏病、外周血管疾病、脑血管疾病或主动脉瓣狭窄的症状
关节症状，如肌腱炎或关节痛
异常皮损，如出生时或幼儿期的皮肤黄色瘤(如平面性黄色瘤、结节性黄色瘤；后来，腱黄瘤)
可出现角膜弧线，有时呈环状
可能有主动脉瓣狭窄杂音

大多数纯合子型FH患者在成年期不能存活超过30岁，除非采用非常规方法治疗，如肝移植、LDL单采术或回肠旁路手术，以显著降低其LDL水平。

杂合子型FH

患有杂合子FH的儿童不会出现与冠心病(CHD)相关的症状，而且大多数不会出现肌腱黄色瘤或角膜弧度。然而，父母一方可能有严重的高胆固醇血症，并且可能有早发冠心病(CAD)的个人史或家族史。

成人杂合子FH的症状和体征包括：

重度高胆固醇血症可追溯至儿童期
既往无急性冠脉事件的症状符合缺血性心脏病，尤其是存在其他心血管危险因素(尤其是吸烟)的情况下。
复发性跟腱炎或关节炎主诉的过去或现在症状
如果杂合子FH不接受治疗，60%以上患者将在30岁之前发生肌腱黄色瘤(跟腱、掌指指伸肌腱)
黄斑瘤

家族性高胆固醇血症的诊断

纯合子和杂合子FH的诊断主要是基于在没有继发性高胆固醇血症的情况下发现的严重LDLc升高。

如果LDLc水平大于330 mg/dL，或者如果LDLc水平高于第95百分位数的患者存在肌腱黄色瘤，则可能做出杂合子FH的诊断。只有通过基因或受体分析才能做出明确诊断。然而，血清甘油三酯水平的大幅增加应增加另一种血脂紊乱的可能性。

FH患者的脂质分析结果如下：

纯合子FH：胆固醇水平严重升高(总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平>600 mg/dL)；甘油三酯水平在参考范围内

杂合子FH: LDLc水平升高通常大于250 mg/dL；在20岁以下的患者中，LDLc水平高于200 mg/dL高度提示杂合子FH，或者可能是家

族配体缺陷型apoB-100；在成人中，LDL水平高于290 ~ 300 mg/dL提示杂合子FH

LDL受体分析可用于识别特异性LDL受体缺陷，LDL受体或apoB-100研究可帮助区分杂合型FH和类似的家族性apoB-100缺陷综合征。

2013年8月，欧洲动脉粥样硬化学会(European Atherosclerosis Society, EAS)发布了筛查和治疗杂合子FH的共识声明。筛查杂合子

FH的建议包括以下患者:

一名被诊断为FH的家庭成员；

成人血浆胆固醇≥8mmol/L(≥310 mg/dL)；

1名儿童血浆胆固醇≥6mmol/L(≥230 mg/dL)；

过早冠心病；

腱黄瘤；或

心脏性猝死

FH治疗的目标是降低CHD或类似CHD的疾病(如颈动脉疾病、糖尿病、外周动脉疾病)的风险。

罹患冠心病的风险类别如下:

高危：冠心病或相当于冠心病的风险(10年风险>20%)

中高危：有2个以上危险因素(10年风险10-20%)

中危：有2个以上危险因素(10年风险10%)

风险较低：0-1个危险因素

纯合子型的FH

以下是用于纯合子FH的管理：

改变生活方式：建议心血管获益

大剂量的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类)联合胆汁酸螯合剂、依折麦布和烟酸

抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9(抗pcsk9)单克隆抗体(如依洛尤单抗(evolocumab)和alirocumab)可作为饮食疗法和其他降低LDL疗法的

辅助治疗

Evinacumab或

洛美他派用于重症病例(接受或不接受LDL分离术)

LDL分离，用于选择性清除含有apo-B的脂蛋白(当LDL受体缺失或无功能时)

绝经后妇女的雌激素替代疗法

以下是用于治疗纯合子FH的手术：

门腔静脉吻合术

肝移植(很少)

纯合子和杂合子FH的研究性治疗包括普罗布考(可使纯合子和杂合子FH患者的皮肤和肌腱黄色瘤消退，但对减少冠状动脉粥样硬化无长期益处)和基因治疗。

杂合子型的FH

以下是用于管理杂合子FH的方法：

生活方式调整，包括饮食(限制饱和脂肪、反式脂肪和胆固醇)；体重管理；有氧/塑身运动

HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)(如辛伐他汀，阿托伐他汀，或瑞舒伐他汀)和一种或多种其他LDL降低药物，或

抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9(抗pcsk9)单克隆抗体(如依洛尤单抗(evolocumab)和alirocumab)可作为饮食疗法和其他降低LDL疗法的

辅助治疗

在最大耐受剂量他汀类药物治疗的基础上加用三磷酸腺苷-柠檬酸裂合酶(ACL)抑制剂(如bempedoic acid)或

胆汁酸螯合剂或

Ezetimibe或烟酸

绝经后妇女的雌激素替代疗法

对以下患者考虑LDL单采术：

常规治疗不能将低密度脂蛋白胆固醇水平降低至200 mg/dL以下的冠心病患者

无冠心病但低密度脂蛋白胆固醇水平大于300 mg/dL的人群

2013年EAS关于杂合子型FH治疗的共识声明包括以下建议：

低密度脂蛋白的目标是<3.5 mmol/L (<135 mg/dL)；

低密度脂蛋白的目标是<2.5 mmol/L (<100 mg/dL)；和

低密度脂蛋白的目标是<1.8 mmol/L (<70 mg/dL)。