吗替麦考酚酯的作用原理及临床应用

一、作用机制吗替麦考酚酯（MMF），别名又叫霉酚酸酯。

是麦考酚酸（ MPA）的2-乙基酯类衍生物。

口服后在体内通过小肠、肝脏及血浆中的酯酶迅速水解为具有免疫抑制活性的麦考酚酸。

麦考酚酸MPA可选择性抑制T和B淋巴细胞中次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的活性，抑制鸟嘌呤合成，从而选择性抑制T和B淋巴细胞的增殖，发挥免疫抑制作用。

二、风湿免疫科适应症及应用剂量

1.MMF可以作为局灶增殖型（Ⅲ型）、弥漫增殖型（Ⅳ型）以及Ⅲ/Ⅳ+膜型（Ⅴ型）LN诱导期治疗的一线免疫抑制剂。

诱导期治疗是LN治疗的关键所在。

LN越早得到缓解，患者的长期预后越好。

接受MMF治疗患者的肾脏完全缓解率及部分缓解率、肾脏病理改善、终末期肾病发生率等方面均与传统的环磷酰胺诱导缓解方案相当，而不良反应更低，尤其是闭经、脱发方面的发生率低于环磷酰胺。

MMF用于增殖性LN诱导期治疗时的剂量，欧美白人推荐2.0~3.0 g/d，但是基于在中国患者中的临床观察和中国人的体质，建议1.5~3.0 g/d。

诱导期MMF应该与糖皮质激素联合，必要时可以采用激素冲击治疗。

诱导期治疗的疗程通常为6~12个月。

2.Ⅲ型、Ⅳ型以及Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型LN维持期治疗接受MMF维持治疗的临床肾炎患者在最长达10年的随访中无事件生存率、复发率、终末期肾病发生率和病死率等方面至少与硫唑嘌呤相当，且不良反应相似；与CTX维持治疗相比，MMF维持治疗的患者复发率更低、生存率更高，闭经、感染、恶心呕吐等方面的不良反应更少见。

ACR和EULAR推荐MMF用于LN维持期治疗的剂量为1.0~3.0 g/d，同样基于中国人的体质，推荐维持剂量为0.5~1.5 g/d。

维持用药时间的长短需根据患者的实际情况而定，时间过短复发风险高，建议维持治疗至少3~4年。

3.初始环磷酰胺诱导治疗无效或不能耐受的LN患者，或者难治性LN患者可考虑应用MMF治疗。

近半数LN患者可以在6个月达到完全缓解，但是有些患者可能需要更长时间，甚至2年。

对于初始采用环磷酰胺诱导治疗的增殖性LN患者，如果在3~4个月治疗期间没有改善，或者6~12个月治疗期间不能达到治疗目标的患者，可以考虑更换为MMF治疗。

4.MMF可以用于治疗SLE的其他严重系统受累，如难治性血小板减少、难治性皮肤损害、肺出血、自身免疫性溶血性贫血。

5.MMF可用于大动脉炎、ANCA相关性血管炎等系统性血管炎的诱导及维持缓解。

MMF联合激素可以用于ANCA相关性血管炎的诱导期治疗，但是主要用于没有危及生命重要脏器受累的患者，尤其是那些对环磷酰胺不能耐受的患者中。

MMF是ANCA相关性血管炎维持治疗的一种选择，然而几项研究显示在维持治疗阶段MMF和激素减量过快可能导致疾病复发的风险增高。

推荐MMF用于ANCA相关性血管炎维持期治疗时至少应该24个月。

近年来几项研究显示PR3-ANCA阳性患者复发的风险更高，在这些患者中需要更长时间的维持治疗，例如至少36个月。

6.MMF可以用于治疗CTD相关肺间质病变。

7.MMF治疗炎症性肌病、SSc、自身免疫性肝炎等可能有效三、服用方法建议每天每天早晚两次，空腹（餐前1h或餐后2h）服用吗替麦考酚酯。

当发现漏服，如果时间没有差很多，尽量补上，但是如果已经接近下次服药时间就正常吃下一次要求的剂量，不建议吃双倍剂量的药。

四、不良反应及对策

1、吗替麦考酚酯常见不良反应是胃肠道反应，比如腹泻、恶心、呕吐、腹胀等。主要是因为吗替麦考酚酯的中间代谢产物对胃肠道存在一定刺激性，通常不需要停药。如果出现胃肠道出血、黑便等情况就需要立即就诊。

2.少数患者也会出现骨髓抑制，比如白细胞减少、贫血、血小板减少等（需判断是疾病活动所致还是药物所致）。

药物导致的白细胞减少，贫血，白细胞数量＜3×10^9/L时，应该减半剂量，直到白细胞恢复正常再回到初始剂量，当白细胞数量＜2×10^9/L，应该停药；出现贫血可减药，但较快出现严重贫血建议停药；血小板减少出现的概率较低，但是如果出现血小板数量＜60×10^9/L，应该停药。

3.肝功能异常部分患者在服用吗替后可能会导致血清转氨酶骤升，如果没有出现黄疸，可以在用药2~4周恢复正常，如果血清转氨酶持续升高不降，则需要停药。

4.皮肤癌风险服用吗替麦考酚酯可能增加皮肤癌的风险，用药期间请您穿着防晒衣，并涂抹高防护系数的防晒霜，以减少阳光或紫外线照射。

5.病毒感染可出现各种病毒感染，如疱疹病毒感染，故应加用抗病毒治疗，严重者MMF减量或停用。

五、妊娠 哺乳妊娠期间禁用MMF，近期有妊娠要求或哺乳的患者应慎用MMFMMF增加妊娠最初3个月内流产的风险，妊娠女性服用MMF也影响胎儿发育，有导致胎儿畸形的可能，包括面部畸形（外耳畸形、唇裂、腭裂等）、远端肢体异常、心脏、食管、肾脏异常等，因此服药期间应严格避孕。

出于安全性的考虑，推荐我国患者在妊娠前至少停用MMF治疗12周。

MMF可通过乳汁分泌，对哺乳期婴儿可能有潜在的严重不良反应，应根据MMF对于母亲的重要性做出用药决定。

六、定期监测

①　MMF用药期间应定期监测血常规，肝、肾功能，注意药物相互作用，警惕相关不良反应。通常，开始为每2周一次，如无异常可改为每月一次，半年内无异常改为每3月一次。

②　服用MMF的患者建议定期监测全血细胞计数、肝功能、肾功能及免疫球蛋白，如果发生中性粒细胞减少、肝功能损害或者低丙种球蛋白血症时，应考虑减量甚至停止继续使用本药。

③　合并肝功能异常的患者使用MMF时可能需要调整剂量，合并严重肾功能异常(肾小球滤过率小于25 ml/min/1.73 m2)的患者应该慎重使用MMF。

④　应关注MMF与其他药物之间的相互作用，阿昔洛韦、利福平、消胆胺、抑酸药物可能会影响MMF的血药浓度。

七、目前吗替麦考酚酯种类及大致费用吗替麦考酚酯主要剂型分散片 250mg、500mg（崩解均匀，吸收更好）干混悬剂 500mg胶囊 250mg片剂 250mg、500mg注射剂 500mg颗粒泡腾片其中常用的剂型主要为分散片和胶囊。