DNA 损伤修复基因缺陷和 PARP 抑制剂在晚期前列腺癌中的一种选择

目前各种肿瘤可以选择的药物越来也多，不同作用途径的药物，发挥着不同的作用。尤其对于前列腺癌，可选择的药物非常多。那么该如何选择这些药物呢。以下简单介绍一下。

1.首先对于中早期的前列腺癌，患者身体状况好的，预期寿命长者，可以选择根治性手术切除，也可以选择外放疗或者近距离治疗（常用的是碘 125 的粒子植入治疗）。

2.对于转移性前列腺前列腺，常用的药物有抑制雄激素睾酮的药物，醋酸戈舍瑞林缓释植入剂、注射用醋酸亮丙瑞林微球、注射用醋酸曲普瑞林，同时加用雄激素受体阻滞剂比卡鲁胺、氟他胺等。近年来，新型的内分泌药物，包括阿比特龙、恩杂鲁胺、达罗他胺、阿帕他胺，也都逐渐提前应用，而提高患者的生存率。此外化疗（多西他赛、铂类）、镭 223、Lu-177 等都是晚期前列腺不同阶段可以选择的药物。

3.目前针对基因突变选择药物治疗，是各种恶性肿瘤治疗的常用方法。尤其是基于二代测序的精确医学，聚焦于靶向和个性化的癌症治疗，就是发现识别肿瘤内的突变，可以制定针对这种驱动突变基因的治疗方案。这一策略在非小细胞肺癌中取得了成功，EGFR、ALK、ROS1 和 BRAF 作为可行性的靶点，并导致在这一人群中肿瘤测序的使用增加。

目前，国内外的一些数据证实，DNA 修复缺陷促进了癌症的发生，至少有 20%到 25%的转移性去势抵抗性前列腺癌 mCRPC 患者具有这种缺陷。胚系 DNA 修复基因突变与家族性前列腺癌风险增加有关这些基因包括 brca1、brca2、mlh1、msh2、pms2、nbs1、brip1、palb2、mutyh、atm 和 chek2。最近对 CRPC 患者肿瘤的测序发现，雄激素受体 AR 突变导致抗雄激素治疗的抵抗，以及 DNA 损伤修复基因突变的增加。而 DNA 损伤修复基因发生突变，如 BRCA1、BRCA2 和 ATM;BRCA2 突变的患者比非携带者预后更差。PARP 抑制剂 OLAPARB 奥拉帕利在转移性 CRPC 和 DNA 损伤修复基因突变患者中的成功。

DNA 损伤在体内非常常见，但是有正常的修复机制就不会发病。当 DNA 的单链断裂时，通过同源重组机制或更容易出错的非同源末端连接途径实现。如果 dna 修复不成功，细胞就会进入程序性死亡。缺乏 DNA 修复机制的细胞将继续带着错误进行复制，从而导致癌变。正是通过这个机制，dna 修复基因的缺陷导致癌症的风险增加。负责启动单链 DNA 断裂修复的蛋白质之一是聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）。PARP 蛋白定位 DNA 缺陷并在复制叉上结合，直到 DNA 修复开始。当细胞中 DNA 损伤修复基因突变，丧失修复断裂的 DNA 功能的时候，再用药物抑制 PARP 的功能，那么就会造成细胞的死亡，也是治疗肿瘤的一个作用原理。第一个 PARP 抑制剂是奥拉帕利。PARP 抑制导致缺乏 BRCA1/2 的细胞模型的细胞毒性;在杂合或野生型 BRCA1/2 细胞中未观察到这种现象。

奥拉帕利的第一个临床试验包括 3 例 crpc 患者，其中 1 例 brca2 突变患者，持续治疗临床获益 3 年以上。奥拉帕利在 mCRPC 患者中的第二阶段试验包括 50 例以前进行过标准治疗的患者。所有患者均接受了多西他赛治疗、阿比特龙或恩扎鲁胺等药物治疗。在这些患者中，33%的患者达到肿瘤的控制，12 名患者在研究中治疗超过 6 个月。通过二代测序发现，DNA 修复基因缺陷患者的进展生存期为 9.8 个月，无基因突变者的影像学无进展的生存时间为 2.7 个月，总生存期分别为 13.8 个月和 7.5 个月。这些数据支持 PARP 抑制剂在 DNA 修复基因突变患者接受过标准治疗后进展的 mCRPC 中的临床获益。

目前可以选择的 PARP 抑制剂较多，包括国产药物帕米帕利。

总之，基于前列腺癌的治疗，在选择传统药物治疗的时候，可以结合二代测序，为晚期前列腺癌患者提供更多的治疗机遇。