抗生素在现代卫生保健中承担着治疗传染病，预防手术期间的感染等主要作用，也正因如此，抗生素耐药性的不断升级成为了医疗实践中一大亟待解决的难题。目前的观点普遍认为抗生素耐药性的演变是抗生素使用的必然结果，并且获得对一种抗生素的耐药性可能导致对其他抗生素的交叉耐药性，这一现象加剧了耐药性问题在医疗实践中的严重性。

然而，在某些情况下，对一种抗生素产生耐药性可能导致对另一种抗生素的敏感性增加，这种现象称为副敏感性（collateral sensitivity）。能够产生这一现象的一对抗生素被称为抗生素对[1]。目前，在抗生素对之间交替使用以引起副敏感性这一做法已被提议作为抗生素耐药性问题的可持续解决方案之一[2]。

但在临床实践中，研究者发现在副敏感性的基础上实施治疗策略存在一些实际障碍。首先，副敏感性抗生素对在同一物种的菌株之间可能存在差异。这就导致了医生更难确定适用于多种致病菌株的通用治疗策略。其次，不同的耐药突变既有可能带来理想的副敏感性，也有可能导致交叉耐药，这降低了副敏感性作为治疗策略的可靠性。而交叉耐药性则在这种情况下为病原体提供了一条潜在的逃避交替使用抗生素的预期效果的途径。第三，病原体恢复敏感性的每代比率通常远低于其产生耐药性的比率。因此，确定有希望作为基于交替使用抗生素的治疗策略的候选药物的抗生素对，以及相应的药物应用顺序就显得至关重要。

基于以上背景，研究者希望通过对4年来收集的抗生素敏感性试验结果的回顾性分析，确定避免并发耐药性的抗生素对，并在此基础上将其分析从抗生素对延伸到三联抗生素，寻找三联耐药性比成对耐药性更低的抗生素。这项研究成果于2021年7月23日在线发表于柳叶刀杂志子刊《The Lancet Microbe》[3]。

 图1抗菌药物敏感性测试数据集的特征

（A）数据集中分离物的物种组成 (B）按分离物来源

研究者收集了匹兹堡大学医学中心（UPMC）4年期间（2015-2018）的所有可用的药敏试验结果共计448563例。后者是一家位于美国东北部的大型医院系统，每年会收治约382000名住院病人。研究者使用基于互信息的评分来确定表现出不相交耐药性(disjoint resistance)的抗生素对。在表现出不相交耐药性的抗生素对中，对一种抗生素的耐药性通常与对另一种抗生素的易感性相关，反之亦然。这一方法在试验中被应用于六种最常见的分离细菌病原体（大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、粪便大肠杆菌、铜绿假单胞菌和奇异变形杆菌），以及通过调节对个别抗生素的耐药性而产生的每种细菌的亚群。此外，为了确定高阶抗生素的相互作用，研究者使用马尔可夫随机场预测三联抗生素的多药耐药率，并将其与观察到的耐药率进行比较。

研究所使用的数据集中最常见的分离物是大肠杆菌[38.4%] ，金黄色葡萄球菌[17.1%]，肺炎克雷伯菌[8.8%]，粪便大肠杆菌[7.1%] ，铜绿假单胞菌[6.9%] 和奇异变形杆菌[4.5%]（图1A）。其中，多数[58.8%]分离物来源于尿液（图1B）。

 图2按物种分列的观察到的抗生素耐药性

每个条上的数据为耐药菌株的数量除以受试菌株的总数

来源：Identification of antibiotic pairs that evade concurrent resistance via a retrospective analysis of antimicrobial susceptibility test results. The Lancet Microbe. 2021.

概括而言，研究发现如下：

尽管研究者鉴定出了69个对六种细菌的亚群均表现出不同程度的不相交耐药性的抗生素对，其中有12对表现出了强烈的不相交耐药性。但这种不相交耐药性在物种水平上是十分罕见的，只有0.7%的抗生素对表现出了不相交耐药性。超过一半的抗生素对（875对中的465对[53.1%]）表现出并发耐药性的特征，即对一种抗生素的耐药性与对另一种抗生素的耐药性相关。

 图3在对给定抗生素耐药的分离株子集中鉴定为不相交耐药的抗生素对的网络图

抗生素对由连接的节点表示，不相交耐药由边（即连接线）表示。

来源：Identification of antibiotic pairs that evade concurrent resistance via a retrospective analysis of antimicrobial susceptibility test results. The Lancet Microbe. 2021.

此外，尽管在理想情况下，抗生素的组合会导致三联抗生素的实际耐药率低于基于抗生素对的耐药率所预测的三联抗生素耐药率，但研究者通过马尔可夫随机场对三联抗生素耐药率的分析结果表明，不存在具有除抗生素对中观察到的不相交耐药性之外的耐药性的抗生素三联体。换言之，在三种抗生素之间交替使用并不会带来比在抗生素对之间交替使用更好的副敏感性，也并不能更好地帮助解决抗生素耐药性问题。

 图4大肠杆菌中三联抗生素的预测耐药率

采用马尔可夫随机场来预测耐药率

来源：Identification of antibiotic pairs that evade concurrent resistance via a retrospective analysis of antimicrobial susceptibility test results. The Lancet Microbe. 2021.

总的来说，高频率出现的并发耐药性表明细菌可以同时抵抗多种抗生素，并且在物种水平上几乎完全没有不相交的耐药性。换言之，这一发现对基于抗生素交替的治疗策略的成功实施提出了更大的挑战，意味着基于抗生素交替的治疗策略可能需要亚种水平的病原体鉴定，并且仅限于少数抗生素对。尽管随着病原体全基因组测序和快速抗生素敏感性试验的广泛采用，这种策略可能变得更加可行，但研究者怀疑它能否为抗生素耐药性的上升提供一种可持续和广泛适用的治疗方法。在解决抗生素耐药性问题上，我们仍需要更多努力。

参考文献：

[1] Baym M Stone LK Kishony R. Multidrug evolutionary strategies to reverse antibiotic resistance. Science. 2016; 351aad3292

[2] van Duijn PJ Verbrugghe W Jorens PG et al. The effects of antibiotic cycling and mixing on antibiotic resistance in intensive care units: a cluster-randomised crossover trial. Lancet Infect Dis. 2018; 18: 401-409

[3] Identification of antibiotic pairs that evade concurrent resistance via a retrospective analysis of antimicrobial susceptibility test results. The Lancet Microbe. 

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作者介绍：胡安，毕业于上海交通大学生物医学工程学院，关注转化医学、创新药、医疗器械等领域的前沿科学及成果转化