“硬核”PCSK9抑制剂治疗HoFH效果优，且可显著降低心血管风险
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研究显示，PCSK9 抑制剂治疗在 HoFH 患者中耐受性良好，并有效降低血浆 LDL-C 水平。
心脑血管疾病的发病基础
心脑血管疾病的发病基础是动脉粥样硬化，而导致动脉粥样硬化的关键因素之一是胆固醇水平升高。因此，高胆固醇血症的治疗和控制成为了心脑血管疾病防治的重中之重。
家族性高胆固醇血症（FH）
家族性高胆固醇血症（FH）是由低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分解代谢的关键基因之一发生突变引起的一种遗传性疾病。其中，纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）是由这些关键基因发生纯合突变或复合性杂合突变所致，发病率约为 1/16 万~1/100 万。临床表现主要为患者从出生就处于高血清 LDL-C 水平暴露状态，而 LDL-C 水平升高被公认为是心血管疾病（CVD）的主要风险因子。HoFH 患者全身动脉粥样硬化发生早，进展快，若不接受适当治疗，可能在儿童及青年期发生心绞痛或心肌梗死，并于 20-30 岁之前死亡。
PCSK9 抑制剂成为降胆固醇治疗新选择
HoFH 患者的管理目标主要为早期预防动脉粥样硬化，全面控制胆固醇，早期发现并发症，特别需要关注已经存在冠脉开口闭塞和主动脉瓣狭窄的患者的血脂变化。
众所周知，应用他汀降低 LDL-C 是预防动脉粥样硬化性心血管疾病及其并发症的主要手段。但研究显示，在接受高强度他汀类药物的患者中，仅约 45％的患者可以达到 LDL-C 降低≥50，多数患者的 LDL-C 仅降低 10%-25%。
近年来，前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）成为血脂领域炙手可热的降脂新靶点。PCSK9 是一种蛋白，可降低肝脏从血液中清除 LDL-C 的能力。PCSK9 的单克隆抗体可以在他汀类药物的基础上使血清 LDL-C 进一步降低 50%~70%，并呈剂量依赖性，从而降低 FH 患者的全因死亡率和心血管病死率。
有学者认为，一种降脂领域的新型生物制剂——依洛尤单抗（Evolocumab）可通过抑制 PCSK9 使 LDL-C 水平下降大约 60%，可谓他汀类之后降脂领域取得的最大进步，被称之为降胆固醇治疗的“核武器”。
2018 年 8 月，依洛尤单抗注射液成为首个在中国获批用于治疗成人或 12 岁以上青少年 HoFH 的 PCSK9 抑制剂，为他汀降脂不理想的家族性高胆固醇血症患者及心血管病患者提供了新的治疗选择。2019 年 1 月，该类 PCSK9 抑制剂又添新成果，适应证更为广泛，成为中国首个获批用于降低心血管事件风险的 PCSK9 抑制剂。
PCSK9 抑制剂安全性和有效性得到证实
国内外各项研究均已证实，PCSK9 抑制剂在 HoFH 患者和极高危 ASCVD 患者中的有效性及安全性。
今年 2 月，巴西、美国、荷兰等国学者发表在《JACC》杂志的一项研究显示，PCSK9 抑制剂治疗在 HoFH 患者中耐受性良好，并有效降低血浆 LDL-C 水平，而且研究人员为 PCSK9 抑制剂治疗 HoFH 提供了长期的安全性和有效性数据。
HoFH 患者中 PCSK9 抑制剂治疗的安全性和有效性
研究人员对 106 名 HoFH≥12 岁并接受稳定降脂治疗的患者开始皮下注射 PCSK9 抑制剂每月 420 mg，平均治疗时间为 4.1 年。结果显示，不良事件发生率为 89.3%，以鼻咽炎、流感、上呼吸道感染、头痛最为常见。从基线检查到第 12 周，HoFH 患者的 LDL-C 平均变化为-21.2%（-59.8 mg/dl），重度 HoFH 患者的 LDL-C 平均变化为-54.9%（-104.4 mg/dl），并随时间持续变化。在 48 位 12 周后剂量增加到每 2 周 420 mg 的 HoFH 患者中，LDL-C 的平均变化从第 12 周的-19.6％提高到 12 周后的-29.7％。心血管事件的判定率为每年 2.7%。在 61 例登记时接受脂蛋白分离置换治疗的患者中，有 16 例终止置换治疗。
其他研究结果
另一个 TESLA-B 研究显示，与安慰剂相比（治疗 12 周时），PCSK9 抑制剂可进一步降低 HoFH 患者 LDL-C 水平达 31%。TAUSSIG 研究表明，PCSK9 同时可有效降低 HoFH 患者脂蛋白 a，且安全性良好。
国内专家学者也认为，PCSK9 抑制剂与饮食疗法和其他降低 LDL 的治疗方式（如他汀类药物、依折麦布、LDL 分离术）联合应用，实现机制互补，以进一步降低 LDL-C 水平，进而减少心血管事件发生。
无个体差异且远期降脂效果好
那么，PCSK9 抑制剂在降低 LDL-C 幅度上是否同样存在个体差异？2019 年，美国布莱根妇女医院 Arman Qamar 博士等发布的 FOURIER 研究数据给出了答案： PCSK9 抑制剂可使几乎所有患者实现 LDL-C 水平强效降低。
研究者对纳入的 21,768 例患者进行分析，检测了研究中第 4 周和第 1 年期间 PCSK9 抑制剂组（优化他汀治疗+PCSK9 抑制剂）和安慰剂组（优化他汀治疗+安慰剂）LDL-C 相对基线百分比降低的个体差异。结果显示，PCSK9 抑制剂使超过 90%的患者 LDL-C 降低≥50%，超过 99%的患者 LDL-C 降低≥30%，证实了 PCSK9 抑制剂对所有无禁忌症的患者可以提供一致且可信赖的强效 LDL-C 水平降低，不会存在个体差异。
FOURIER 研究结果还表明，PCSK9 抑制剂还可以显著降低动脉硬化斑块，降低心肌梗死和其他心血管事件的风险。
此外，2019 年 JACC 发表的研究证明，PCSK9 抑制剂远期降脂效果较好，和其他 PCSK9 抗体可以减少高风险患者 3 年内的不良心血管风险。
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主治医师
复旦大学附属华山医院
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文章 药物依赖性失眠的减量和停药的治疗经验
在门诊工作中，经常见到罹患失眠五年、十年以上的失眠患者，甚至超过三十年失眠的患者也不少见。长期失眠的患者承受着程度不等的身体和精神方面的病痛。其中有部分是因为担心服用药物产生依赖性而拒绝服用助眠类西药的患者，更多的患者是由于不堪忍受失眠本身及失眠带来的相关病痛，而不得不长期依赖助眠药物维持一定程度睡眠的患者。一旦产生药物的依赖性后，有可能对患者的身心造成极大伤害，甚至给家庭造成严重的困扰，危害性极大。 一、药物依赖性的危害和发生原因 长期依赖助眠药物睡眠的患者，虽然在一定程度上缓解了失眠及失眠所导致的痛苦，但是多数又面临长期服药带来的多种不良反应，最常见的就是对服用药物的依赖性。药物依赖性，是由药物与机体相互作用造成的一种状态。药物依赖性的发生与药物本身的药性关系最大，其次与药物的使用时间长短有关。除了以上两方面的因素还可能与使用药物的患者身体、精神状态，以及所患疾病等多方面的因素有关。表现有躯体依赖性和精神依赖性。躯体依赖性又叫生理依赖性，是指由于长期用药知道的一种身体状态，一旦中断用药，表现为躯体方面的难受不适状态，即戒断综合征，痛苦程度非常高，有可能超过人体的承受程度，严重者可威胁到生命。精神依赖性，又称心理依赖性，是指连续用药后使人产生一种周期性或连续性的用药需求，发生强迫用药行为，用以获得满足或者避免难受状态的发生。 药物依赖性的发生多数是由于不合理用药造成。主要有不合理用药情况。可能是患者自行决定用药时间造成，是由于患者到医院经过诊疗后开药，医生开了一定疗程的药。服用药感觉有效，吃了就能睡觉，停药后就不能睡。医生开的药吃完后，由于感觉到有效，下次就找医生不经过诊疗要求直接开药，或者请家人、朋友代开药。也能是没有经过医生的诊断和治疗，而是听从邻居、朋友、等周边熟人的建议服用药物，这类情况大多是只建议服用药物，而不了解长期服用的危害，导致长期服药发生依赖性。 二、常见的依赖性药物的特点和减停方法 ①非苯二氮䓬类药物(NBZDs ) ，右佐匹克隆、佐匹克隆、 唑吡坦等属于此类。此类药物由于半衰期短。对正常睡眠结构破坏较少，安全性更高，该类药物可以缩短睡眠潜伏期，尤其是对于年轻患者和女性患者更明显。次日残余效应被最大程度地降低，日间镇静和其他不良反应较少，一般不产生口间困倦，产生药物依的风险较传统 BZDs 低。一帮情况下在 4 周内服用相对安全，需要较长时间服用时，必须在医生定期指导下服用。发生此类药物依赖性的情况相对较少，但是临床上也会偶尔见到有患者连续服用佐匹克隆或者思诺思超过半年以上，自诉停药即发生失眠，还有患者持续服用超过两年以上，或者需要加量到一片半或者两片才能维持睡眠，减量即发生失眠。还有一些患者是与其他助眠或者具有助眠作用的抗抑郁、或抗焦虑药同时服用较长时间而产生一定程度的依赖性。 此类药物产生的依赖性在治疗时相对容易，一般情况下单一药物如右佐匹克隆、佐匹克隆或唑吡坦，如服用时间超过半年以上，存在一定依赖性的可能。在治疗时用另外一种替换一定的时间后，再停用。由于此类药物依赖性不强，多数患者可以顺利的康复，有少数患者可能由于服用时间较长，或者个人身体精神情况的因素，用同类药替换时不能起到预期的疗效时，可以考虑用苯二氮䓬类药物作为替代，已达到最终治愈的目的。 ②苯二氮䓬类，主要包括艾司唑仑、地西泮、阿普唑仑、 劳拉西泮、氯硝西泮。是失眠患者发生依赖性的主要药物之一。此类药物的作用特点是对焦虑性失眠患者的疗效较好，具有可增加总睡眠时间，缩短入睡潜伏期，减少夜间觉醒频率。不良反应包括头晕、口干、食欲不振、便秘、谵妄、遗忘、跌倒等风险，有减少慢波睡眠，导致睡后恢复感下降，次日残留的镇静作用、具有潜在的依赖性、突然停药引起的戒断综合征，其依赖性的发生主要与服用时间长短有关。 持续使用此类药物，产生药物依赖性的风险较高，停药时可能会出现戒断症状。对于有药物滥用使得患者还应该考虑到药物滥用的风险。 此类药物是临床中易发生依赖性的药物，此类药物的依赖有发生单一药物依赖的患者，但多数患者单独服用此类药物已经达不到预期的治疗目的，而必须和其他不同类型的药物共同服用，才能发挥作用。就单一药物而言，服用时间较长时多数伴随有耐受性的发生。耐受性又称抗药性是指机体对药物的反应性降低的一种状态，发生在连续较长时间用药时，需要增加剂量才能达到原有的反应水平。在门诊时曾治疗 8 片艾司唑仑的 28 岁男性多年失眠患者。对于单一药物高剂量患者的质量，治疗开始时即用同类药物替换，存在一定用药安全隐患，同时疗效相对较差，因此对于此类情况，首先考虑的是减少服药量，根据患者个体的情况和有可能对患者失眠造成影响的因素，进行多方面的综合调整，比如改变可能影响睡眠的不良生活习惯和规律等。在顺利减到较低剂量后，如果存在停药困难的情况，可以考虑用同类或者非苯二氮䓬类药物进行临时的替换。对于长期失眠有药物依赖性的患者，在减量和停药过程中配合中药治疗往往能够起到较好作用。 ③抗抑郁类药物，部分抗抑郁药具有镇静的作用，在失眠伴随抑郁、焦虑心境时有作用。曲唑酮有改善入睡困难，增强睡眠连续性，可以用于治疗失眠和催眠药物停药后的失眠反弹。米氮平能缓解失眠症状，适合睡眠表浅和早醒的失眠患者。文拉法辛和度洛西汀等可通过治疗抑郁和焦虑障碍而改善失眠症状，更适用于疼痛伴随失眠的患者，但是有增加周期性肢体运动，以及可能加重其失眠症状的风险。因此一般在白天服用。此类药物依赖性的风险较高，停药时可能会出现戒断症状的几率较高，临床中失眠患者发生依赖性较常见。服用此类药物的患者多数是同时服用 2-4 种不同类型药物，减停情况相对复杂，同时减停过程相对较长。 三、中药在失眠患者药物依赖性治疗的作用 失眠症在中医学中称"不寐"、"不得寐"，根据患者以辨证论治为基础。对于长期失眠的患者，中医认为与久病耗心气伤肾气，久病血瘀，和久病生痰湿有关，长期服用药物，导致伤肝化火、阴虚火旺，又会损伤胃气导致胃气失和等。因此药物依赖性分型与以下几种证有关。 ①肝郁化火证，临床表现为心烦、入睡困难，急躁易怒，口苦咽干，目赤，小便黄，大便秘结。治疗方法是疏肝解郁，清热化火，可用龙胆泻肝汤、当归龙荟汤治疗。 ②痰热内扰证，临床表现为睡眠维持困难，恶梦纷纭，易惊，头昏沉，脘腹痞闷，口苦心烦，不思饮食，口黏痰多。治疗方法是化痰清热，和中安神。可用二陈汤、温胆汤治疗。 ③阴虚火旺证，临床表现时，虚烦不安，睡眠维持困难，不按腿，手足心热，盗汗，口干少津，腰酸梦遗。 治疗方法是滋阴降火，清热安神。方用六味地黄丸，当对六黄汤等。 ④胃气失和证，临床表现，失眠与饮食有较大关系，或者伴随有反酸、烧心、胃痛胃胀等表现或大便改变等病症。治疗方法是，消食导滞，和胃降逆。 可用，枳实导滞丸、枳实消痞丸、健脾丸等治疗。 ⑤瘀血内阻证，表现为失眠时间较长，可有躺下后胸部压迫感，如有重物压在胸上的感觉，多梦， 治疗方法是活血化瘀，通经活络。可用血府逐瘀系列方药，及癫狂梦醒汤进行治疗。 ⑥心脾两虚证， 表现为易醒，再睡困难，乏力，心悸，胸闷等。治疗方法是益气健脾，养心安神。可用天王补心丹、人参归脾汤等。 ⑦肾虚证，表现为身体虚弱明显，身体怕冷，腰痛腿软，面色萎黄或发黑，经常有噩梦发生。甚则彻夜不眠。治疗方法滋肾阴补肾阳。可用金匮肾气丸，既济汤、滋培汤等治疗。 总结 治疗药物依赖性失眠患者的减量和停药需要结合患者的个体情况、服用药物情况、服用时间，以及患者对减、停药物的反应做出及时的调整。对于依赖性较强、服药时间较长的患者，减量和停药时必须考虑多种方法综合应用，重视认知疗法的作用。通过辩证论治针对患者个体制定治疗方案。中药在治疗应用得当，往往可以起到立竿见影的作用，在治疗药物依赖性失眠患者的减量和停药过程能够是否成功的决定性作用。
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文章 BMJ：饮食模式对肥胖人群体重降低和心血管风险因素的影响
近日研究人员考察了膳食营养模式对超重或肥胖成年人体重减轻和心血管危险因素改善的效果。 本次研究为系统综述及荟萃分析，收集截至 2018 年 9 月的相关资料，涉及超重（体重指数 25-29）或肥胖（体重指数≥30）的成年人（年龄≥18 岁）改变饮食模式的效果研究。研究的主要终点为 6、12 个月时，参与者体重、低密度脂蛋白(LDL )胆固醇、高密度脂蛋白(HDL )胆固醇、收缩压、舒张压、C 反应蛋白变化。 121 个符合条件的试验，总计 21942 名患者，考察了 14 种大众流行饮食法和 3 种对照干预饮食。 与普通饮食相比，低碳水化合物和低脂肪饮食在 6 个月时对体重减轻（-4.63 vs -4.37 kg，，证据等级中度）和收缩压（-5.14 mm Hg vs -5.05 mm Hg，证据等级低）和舒张压（-3.21 vs -2.85 mm Hg，证据等级低）有效。适度的大量营养饮食导致体重减轻和血压降低。低碳水化合物（-1.01mg/dl，证据等级低）饮食对降低低密度脂蛋白胆固醇的作用小于低脂肪饮食（-7.08mg/dl，证据等级中度）和中等大量营养饮食(-5.22mg/dl，证据等级中度)，但低碳水化合物饮食可增加高密度脂蛋白胆固醇水平（2.31 mg/dL，证据等级低），而低脂肪（-1.88 mg/dL，增加等级中度）和中等大量营养素（-0.89 mg/dL，增加等级中度）饮食模式则对高密度脂蛋白胆固醇无显著影响。 在大众流行饮食中，那些与常规饮食相比， 6 个月时对减肥和血压的影响最大的是 Atkins（体重：-5.5 公斤，收缩压-5.1 毫米汞柱，舒张压-3.3 毫米汞柱）、DASH（分别为-3.6 公斤、-4.7 毫米汞柱、-2.9 毫米汞柱）和 Zone（分别为-4.1 公斤、-3.5 毫米汞柱、-2.3 毫米汞柱）。 在 6 个月内，没有任何饮食能显著改善 HDL 胆固醇或 C 反应蛋白的水平。总的来说，在 12 个月时，所有饮食模式对体重减轻均有改善，而除地中海饮食外，所有干预措施对心血管危险因素的益处基本消失。 研究发现，多数健康饮食模式均可在 6 个月的时间内，适度改善肥胖人群体重和心血管危险因素，但 12 个月时效果则不显著。
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