卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）是左右 心房之间的开放交通，是常见的先天性心脏结构异 常，约25%的健康成年人存在PFO。一般认为PFO 不具备明显的血流动力学意义，不会造成临床后 果。自 1877 年德国病理学家 Cohnheim 首次发现 PFO导致卒中死亡的病例，并提出了反常栓塞概念 以来，临床医生一直在探索有关PFO可能引起的疾 病。PFO可使静脉血栓及其他栓塞物质，如空气、 脂肪、感染赘生物等，不经肺脏过滤，直接进入到动 脉系统，从而导致反常栓塞。目前认为PFO相关疾 病的临床表现具有多样性，以不明原因卒中、偏头 痛为主，也可出现短暂性脑缺血发作、斜卧呼吸-直 立性低氧血症、不明原因的头晕和晕厥，甚至非动 脉粥样硬化性心肌梗死。随着经颅多普勒超声及 经食管超声心动图的广泛应用，检测PFO变得更加 容易，同时随着心脏介入技术的快速发展，PFO介 入封堵因技术简单、手术成功率高、并发症较低也 快速发展。然而，哪些 PFO 患者可从封堵术中获 益，这是神经内科和心血管内科医生共同需要回答 的现实问题。

 一、PFO封堵术与不明原因卒中 

在美国每年大约有 18 000 例、全球大约有 345 000 例年龄介于 18~60 岁不明原因卒中合并 PFO的患者。对于不明原因卒中合并PFO的患者， 封堵PFO是否能减少卒中复发，相关的临床研究一 直在进行。早在1992年，一项纳入了36例反常栓 塞合并右向左分流患者的观察性研究表明，经导管 封堵PFO可减少卒中复发风险[1]。此后多项观察性 研究也显示了介入封堵术的安全性和高成功率（可 达 99%）[2-4]。然而，2012 年和 2013 年在《新英格兰 医学杂志》上发表的 3 项临床随机对照试验，即 CLOSUREⅠ、PC 和 RESPECT 的研究结果显示，在 预防卒中复发方面，PFO 封堵术并不优于药物治疗，并未给PFO合并缺血性卒中的患者带来更多的 临床获益[5-7]。不过人们对这 3 项随机对照试验的 阴性结果进行了深入地剖析，认为他们存在诸多局 限性，包括主要终点事件发生率低、样本量不足、非 事件失访率高、入选患者进度缓慢、随访时间短以 及部分研究纳入了很难从PFO封堵术中获益的短 暂性脑缺血发作的患者。然而，这3项研究结果的 发表还是将不明原因卒中合并PFO的介入封堵术 打入了“冷宫”。2014年5月美国心脏协会和美国 卒中协会共同推出的缺血性卒中和短暂性脑缺血 发作二级预防指南建议：原因不明的缺血性卒中或 短暂性脑缺血发作伴PFO的患者，如无深部静脉血 栓（DVT）的证据，不推荐进行PFO封堵术（Ⅲ，A）； PFO合并DVT的患者，依据DVT复发风险，可考虑 经导管PFO封堵术（Ⅱb，C）[8]。2016年8月美国神 经病学学会的最新指南更新建议指出，不推荐在临 床试验外常规应用PFO封堵术预防缺血性卒中，但 在进行了充分的药物治疗且未发现其他确切机制 而卒中复发时，可采用 Amplatzer PFO 封堵器进行 封堵治疗[9]。总体而言，国外的神经内科指南在缺 血性卒中合并PFO时倾向于保守，不常规推荐PFO 封堵术。国内PFO封堵术开展较晚，针对不明原因 卒中合并PFO介入封堵治疗效果的临床研究报道 较少。本期发表了付强等[10]医生对60例经导管封 堵术治疗不明原因卒中合并PFO患者的临床疗效 及预后研究，入选患者均为不明原因卒中伴中至大 量右向左分流的PFO，即刻封堵手术成功率高、并 发症少，短期随访预后良好。同时作者也指出了该 研究的局限性，该组资料是一项单中心观察性研 究，样本量较小。由于中国是卒中大国，期待能有 中国该领域的大型随机对照试验数据，进一步明确 不明原因卒中合并PFO患者介入封堵治疗的效果。 正当人们对不明原因卒中合并PFO患者封堵 术疗效感到困惑时，2017年9月《新英格兰医学杂 志》同时发表了RESPECT研究的长期随访、CLOSE 和REDUCE 3项随机对照试验的结果，均显示不明 原因卒中合并PFO患者，PFO封堵术可降低其缺血 性卒中复发风险，获益显著大于药物治疗,一致证实了PFO封堵术对于卒中二级预防的有效性[11-13]。 这是采用PFO封堵术预防不明原因卒中的历史转 折点，此后经导管PFO封堵术临床获益的证据不断 推陈出新。2018年韩国学者发表了DEFENSE-PFO 研究[14]，结果显示对于已发生不明原因卒中的高危 PFO 合并房间隔瘤（膨出房间隔至少 15 mm）或房 间隔摆动幅度过大（≥10 mm）或PFO直径≥2 mm的 患者，接受PFO封堵术进行治疗较单纯药物治疗临 床预后更好，为 PFO 封堵术预防卒中复发又添力 证。Saver 等[15]详细分析了有关 PFO 封堵术的 6项 随机对照试验（CLOSURE、PC、RESPECT、CLOSE、 REDUCE、DEFENSE-PFO），共 3 560 例患者，随访 了13 850患者年，结果显示与单纯内科治疗相比， 封堵术可显著降低缺血性卒中的复发（HR=0.30， 95%CI 0.13~0.68，P=0.004）；如果在抗栓治疗中将 抗血小板治疗与抗凝治疗单独分析，与单独抗血小 板治疗相比，封堵术联合长期抗血小板治疗可显著 降低卒中复发风险（HR=0.19，95%CI 0.06~0.56，P= 0.003），而与单独抗凝治疗相比，封堵术联合长期 抗 血 小 板 治 疗 并 无 明 显 优 势（HR=1.32，95%CI 0.43~4.03）；与单独抗血小板治疗相比，封堵术联合 抗血小板治疗5年期间预防1例缺血性卒中复发的 NTT值为24，合并房间隔瘤的患者为13，中等分流 的患者为18。总体而言，FPO封堵术给患者带来的 获益一般，这可能与该 6 项试验中单独内科治疗 每年复发性缺血性卒中发生率仅为 1.2%，随访时 间也仅为5年有关。另外，目前试验入选患者为相 对高危人群，这些不明原因缺血性卒中合并PFO的 患者，PFO右向左分流入口较大，且部分伴有房间 隔瘤。是否可以将试验结果推广到不明原因缺血 性卒中伴有中等量右向左分流的PFO患者，尚需进 一步研究。 

二、PFO封堵术与偏头痛 

偏头痛是常见的致残性疾病。目前认为偏头 痛与PFO有关，尤其是先兆型偏头痛，先兆型偏头 痛患者 PFO 发生率为 40%~60%，并且偏头痛患者 卒中的风险也更高[16]。但关于 PFO 与偏头痛发病 机制的关系目前尚不明确，有两种假说：（1）静脉微 血栓反常栓塞，加重皮层扩布性抑制的扩散；（2）血 管活性物质（如5-羟色胺）可能参与偏头痛的发生， 头痛发作时，5-羟色胺从血小板中释放，直接作用 于颅内小血管使之收缩，当血浆5-羟色胺浓度下降 时，其作用于大动脉张力性收缩作用消失，血管壁 扩张引起头痛。

偏头痛合并PFO患者是否可从PFO封堵术中 获益目前仍存在争议。首个关于PFO封堵术后偏 头痛发作减少的观察性研究发表于2000年[17]，此后 陆续发表的观察性研究结果显示，PFO封堵术可有 效降低偏头痛的发作频率、严重程度，还可减少止 痛药的应用，对先兆型偏头痛疗效更为显著，显示 出了其在偏头痛治疗方面的优越性[18-21]。然而，目 前已完成的评价 PFO 封堵术对偏头痛疗效的 3 项 随机对照试验（MIST、PRIMA和PREMIUM研究）的 结果均为阴性，均未达到预期的主要终点[22-24]。 MIST研究结果显示，PFO封堵术后90~180 d，在缓 解 偏 头 痛 发 作 方 面 其 疗 效 并 不 优 于 假 手 术 。 PRIMA研究则主要评价了PFO封堵术对先兆型偏 头痛的疗效，其主要终点为随机化后1年偏头痛发 作时长的改变（不论有无先兆型偏头痛），封堵组患 者偏头痛发作时长平均下降 2.1 d，药物组平均下 降1.7 d，二者差异无统计学意义（P=0.17）。但次要 终点分析发现，与药物组比较，封堵组患者先兆型 偏头痛的发作时长较短、次数较少。PREMIUM研 究的主要终点是治疗反应率（随机化后10~12个月 每月偏头痛发作减少50%的比率），结果显示封堵 组和假手术组二者差异无统计学意义（38% 比 32%,P=0.3），而亚组分析发现，先兆型偏头痛患者 从PFO封堵术中获益更多。 

三、展望 

对于不明原因卒中高危的PFO患者，即存在大 量右向左分流或合并房间隔瘤，建议行 PFO 封堵 术。但对于卒中中低危的PFO患者，是否也适合封 堵术治疗，目前尚无明确证据。期待能够建立PFO 合并缺血性卒中的风险预测模型，以识别可从PFO 封堵术中获益的人群。 对于不明原因卒中患者，有限的资料显示PFO 封堵术的疗效并不优于单用传统抗凝药。随着非 维生素K拮抗剂的大量应用，需要对其与PFO封堵 术的疗效做进一步比较，以明确哪种治疗方法更优。 目前研究的对象年龄小于60岁，但60岁以上 的患者发生静脉血栓的风险更高、睡眠呼吸暂停几 率更大、合并PFO时分流更加明显，这些均增加了 PFO合并不明原因卒中的可能性；同时，60岁以上 的老年人发生封堵器相关心房颤动的可能性更大。 因此，进一步研究 PFO 封堵术对 60 岁以上患者的 疗效迫在眉睫。 目前对于偏头痛合并PFO的患者，PFO封堵术 的疗效并不确定。基于现有证据，尚不能常规推荐应用PFO封堵术预防偏头痛发作。但对于药物治 疗无效的、严重的先兆型偏头痛患者，若经食管超 声心动图证实 PFO 直径≥2 mm，存在大量右向左 分流而有微栓塞风险，则建议采取PFO封堵术进行 治疗。 设立PFO相关疾病的神经内科和心血管内科 联合门诊或建立会诊制度，共同评估 PFO 相关疾 病，确保患者可从PFO封堵术或药物治疗中获益十 分必要。

参 考 文 献 

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作者：陈步星 付强 王春雪

文章首发：中华心血管病杂志 2018 年11月第 46 卷第11期

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