熊猫血孕妇必备：抗D免疫球蛋白RhoGAM说明书

发表人：

余培春

阅读量：

1244人

Rho（D）免疫球蛋白（人类）

RhoGAM 超过滤PLUS

（300微克）（1500 IU）

MICRhoGAM 超过滤PLUS

（50微克）（250 IU）

处方药物

仅用于肌内注射

专用注射器，无防腐剂（无硫柳汞），无乳胶

处方信息要点

这些重点内容不包括安全有效地使用RhoGAM超滤PLUS（RhoGAM）和MICRhoGAM超滤PLUS（MICRhoGAM）所需的所有信息。查看RhoGAM和MICRhoGAM的完整处方信息。

Rho(D)免疫球蛋白（人类）

RhoGAM 超过滤PLUS（300微克）（1500 IU）

美国最初批准：1968年

Rho(D)免疫球蛋白（人类）

MICRhoGAM 超过滤PLUS（50微克）（250 IU）

最初的美国批准：1979年

-----------------适应症和用途-----------------

用于预防产生Rh免疫反应。

•用于Rh阴性妇女的怀孕期间或其他产科疾病（除非父亲或婴儿都是Rh阴性），例如①Rh阳性婴儿的分娩（无论母婴的ABO血型如何），②任何产前胎儿-母体出血（怀疑或证实），③在妊娠和异位妊娠（宫外孕）的任何阶段出现实际或威胁性的流产。（1.1）

•输注不相容的Rh阳性血液或血液制品后，防止任何Rh阴性的人产生Rh免疫反应（1.2）

•限制使用：怀孕期间或者其他的产科疾病：作为产后使用，RhoGAM仅限于母体给药，不要给新生儿注射RhoGAM (1.3)

- - - - - - - - - 剂量和给药 - - - - - - - - -

仅用于肌肉内，请勿静脉内给药。

怀孕期间或其他产科疾病（2.1）：

RhoGAM（300微克）（1500 IU）

•产后–如果新生儿是Rh阳性。产后72小时内进行给药。

•产前：

•在妊娠26 – 28周时进行预防。

•妊娠十三周或以后：由于侵入性手术，腹部创伤或产科操作，异位妊娠，终止妊娠或被迫终止妊娠而导致的怀疑或已证实暴露于Rh阳性红细胞时，应在72小时内给药。

从首次注射开始每12周给药一次，以保持被动获得的抗D水平。如果在最后一次产前剂量后的三周内分娩，可以去掉产后剂量，但应进行胎儿母亲出血检查以确定如果发生了> 15 mL的红细胞暴露。

MICRhoGAM（50微克）（250 IU）

•在终止或被迫终止妊娠（自发或诱发）的72小时之内（包括妊娠12周或以上）进行给药。

不兼容Rh的血液或血液制品的输血（2.1）：

在72小时内进行给药。RhoGAM（300微克）（1500 IU）

•暴露于2.5-15.0 mL Rh阳性红细胞

•暴露于> 15.0 mL Rh阳性红细胞（多针给药，每mL的Rh阳性红细胞给予20ug的RhoGAM）

MICRhoGAM（50微克）（250 IU）

•暴露于 15 mL的红细胞暴露。

给药前应目视检查肠胃外药品是否存在颗粒物，变色和注射器损坏。如果发现有颗粒物和/或变色，请勿使用。该溶液应显得澄清或微乳白色。

2.1 适应症和推荐剂量

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2.2 RhoGAM用药

每个RhoGAM单剂量预装注射器包含300 µg（1500 IU）的Rho(D)免疫球蛋白（人类）。除非有临床或实验室证据表明胎母输血综合征（FMH）超过15 mL Rh阳性红细胞，否则这是与13周或以后妊娠相关的适应症剂量。

2.3 MICRhoGAM用药

每个MICRhoGAM单剂量预装注射器包含50 µg（250 IU）的Rho(D)免疫球蛋白（人类）。该剂量将抑制对多达2.5 mL Rh阳性红细胞的免疫反应。MICRhoGAM适用于12周或者以内的孕妇，在终止妊娠后72小时内给药。在妊娠13周或以后，应使用RhoGAM代替MICRhoGAM。

2.4 多剂量

如果FMH超过15毫升，则需要多剂量的RhoGAM，这是可能的，但在妊娠中期之前不太可能发生，最有可能在分娩时发生。已知或疑似罹患胎母输血综合征(FMH)风险增加的患者应通过定性或定量方法进行FMH检测。3 在功效研究中，当以每毫升Rh阳性红细胞> 20 µg的剂量给予RhoGAM时，可抑制所有受试者的Rh免疫。4 因此，单剂量的RhoGAM暴露于 15 mL的红细胞暴露。2

2.6 给药方法

按照标准方案给药注射。

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注意：进行肌肉注射时，应使手指穿过注射器防护罩的窗口与注射器筒接触，以防防护罩过早启动。

取下针头保护罩，针头插入肌肉后，用另一只手将安全防护装置滑过针头，可听见的“喀哒”声表示已正确激活。始终将双手放在针头后面。注射完成后，根据当地法规妥善处理注射器。

3 剂型和强度

•RhoGAM 超过滤PLUS - 300微克（1500 IU）* - 预充针

•MICRhoGAM 超过滤PLUS - 50微克（250 IU）* - 预充针

* RhoGAM / MICRhoGAM的抗D含量以每剂量µg或每剂量国际单位（IU）表示。转换系数为1 µg = 5 IU。8

4 禁忌症

Rh阳性个体禁止使用RhoGAM和MICRhoGAM。

5 警告和注意事项

5.1 警告

•仅用于肌肉注射，请勿静脉注射。

•在产后使用的情况下，该产品仅供孕妇使用。

•不要给新生婴儿注射。

•给药后至少应观察患者20分钟。

•谨慎对待先前对人类免疫球蛋白有严重全身过敏反应的患者。

•RhoGAM / MICRhoGAM包含少量IgA。IgA缺乏症患者存在超敏反应的潜在风险。

•对于接受Rh不相容性输血治疗的患者，应通过临床和实验室手段监测溶血反应的体征和症状。

•储存在2至8°C。不要存放冷冻的。

•请勿在注射器上打印的失效日期之后使用。

5.2 使用血浆衍生产品

RhoGAM和MICRhoGAM由人血浆制成，可能具有传播传染源（例如病毒）和理论上发生Creutzfeldt-Jakob病（CJD）的风险。通过筛选血浆供体是否事先暴露于某些病毒，通过测试血浆中是否存在某些当前病毒感染以及在制造过程中使用病原体去除和灭活技术，已经降低了此类产品传播感染剂的风险。所有上述步骤均旨在通过降低病原体传播的风险来提高产品安全性。尽管采取了这些措施，此类产品仍可能传播疾病。此类产品中还可能存在未知的传染原。医生认为或可能由这些产品传播的所有感染，应由美国医生或其他医疗保健提供者以1-855-3KDRION（1-855-353-7466）报告给Kedrion Biopharma Inc.。在美国境外，应联系分销这些产品的公司。该医生应该告知患者这类产品风险和受益比。

5.3 实验室测试

注射RhoGAM或其他Rho(D)免疫球蛋白（人类）产品后，血浆或血清中抗D的回收率在个体之间差异很大。患者血浆中的抗D检测取决于注入后样品的测定灵敏度和时间。当前，没有任何要求或实践标准来测试抗D的存在，用以确定注射RhoGAM是否足量和有效。

孕妇血清中被动获得的抗D抗体的存在可能会导致抗体筛查试验阳性。这不排除需要进一步的产前或产后预防。

接受产前Rho(D)免疫球蛋白（人类）免疫治疗的妇女所生的某些婴儿，出生时直接抗球蛋白（Coombs）检测呈弱阳性。胎母输血综合征可能导致母亲的血型检测结果改变。怀孕后期或分娩后，Rh阴性母亲的循环系统中可能有足够的胎儿Rh阳性红细胞，导致微弱的D（Du）抗球蛋白试验阳性。在这种情况下，如果对患者的Rh类型有任何疑问，应注射RhoGAM或MICRhoGAM。9

6 不良反应

施用RhoGAM和MICRhoGAM后的不良事件（AE）很少。报道最频繁的AE是抗D形成和注射部位反应，例如肿胀，硬结，发红和轻度疼痛或发热。可能的全身反应是皮疹，身体酸痛或体温升高。严重的全身性过敏反应极为罕见。给药后至少应观察患者20分钟。没有因过敏反应或与RhoGAM或MICRhoGAM施用相关的任何其他原因而导致死亡的报道。

与任何Rho(D)免疫球蛋白（人类）一样，对Rh阳性或接受Rh阳性红细胞的患者给药可能会导致溶血反应的体征和症状，包括发烧，背痛，恶心和呕吐，低血压或高血压，血红蛋白尿/血尿，胆红素和肌酐升高，触珠蛋白降低。

RhoGAM和MICRhoGAM包含少量IgA（每剂少于15 µg）。10 虽然给与血液中具有高滴度IgA抗体的患者静脉注射高剂量的IgA（含在270-720微克/毫升）免疫球蛋白并没有发生意外事件，11 主治医师必须权衡过敏的潜在风险和用药的收益。

7 药物相互作用

包括Rho(D)免疫球蛋白（人类）在内的免疫球蛋白制剂可能会削弱活疫苗（例如麻疹，腮腺炎和水痘）的功效。活疫苗的接种通常应延迟至免疫球蛋白最终剂量后12周。如果在施用活疫苗后的14天内施用了免疫球蛋白，则可能会抑制对疫苗的免疫反应。12

由于在育龄妇女中风疹免疫很重要，因此不应因为在上半年妊娠期接受Rho(D)免疫球蛋白（人）而推迟风疹易感妇女的风疹或MMR疫苗产后接种。怀孕或分娩时。分娩后应立即接种疫苗，如有可能，应在3个月或更长时间后进行测试，以确保对风疹和麻疹的免疫力。12

8 在特定人群中的使用

8.1 怀孕

怀孕类别C

RhoGAM或MICRhoGAM尚未进行动物繁殖研究。现有证据表明，Rho(D)免疫球蛋白（人）不会伤害胎儿或影响以后怀孕或产妇受者的生殖能力。13,14

8.2 Rh血型

RhoGAM或MICRhoGAM Rho(D)免疫球蛋白（人）仅应施用于暴露于或可能暴露于Rh阳性红细胞的Rh阴性患者，以防止Rh免疫。

10 过量

在Rh阴性个体中重复给药或增加剂量不应引起比正常剂量更严重或更频繁的不良反应。接受RhoGAM或MICRhoGAM的Rh不相容性输血的患者，由于存在溶血反应的风险，应通过临床和实验室手段进行监测。

11 描述

RhoGAM和MICRhoGAM Rho(D)免疫球蛋白（人）是含有免疫球蛋白G（IgG）抗D（抗Rh）的无菌溶液，可用于预防Rh免疫。它们是由含有抗D的人血浆制成的。单剂量的RhoGAM包含足够的抗D（300 µg或1500 IU），以抑制对多达15 mL Rh阳性红细胞的免疫反应。4,15 单剂量的MICRhoGAM包含足够的抗D（50 µg或250 IU），以抑制对多达2.5 mL Rh阳性红细胞的免疫反应。通过与RhoGAM内部参考标准比较来测量抗D剂量，该参考标准相对于美国/世界卫生组织/欧洲药典确定了其效力。

标准抗D免疫球蛋白Rho(D)免疫球蛋白（人类）CBER批次4：NIBSC批次01/572（285 IU /安瓿）。16

RhoGAM的血浆通常来自KEDPlasma运营的献血中心，LLC. 美国 Lic. No.1876。对所有捐赠者的病史和实验室检查进行了仔细的筛选，以降低从受感染的捐赠者传播血源性病原体的风险。每次血浆捐赠都经过测试，确保未有检测到乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和丙型肝炎（HCV）抗体以及人类免疫缺陷病毒（HIV）1和2抗体。此外，血浆已通过FDA许可进行测试HCV和HIV-1的核酸检测（NAT），结果必须为阴性。血浆也已通过研究性NAT进行了乙型肝炎（HBV）核酸检测，并且必须是阴性的。通过in-process 核酸检测对血浆进行minipool 方式的甲型肝炎病毒（HAV）和细小病毒B19（B19）测试。仅将通过病毒筛选的血浆用于生产。B19的程序基于已知病毒分离株的序列比对来检测所有三种基因型。生产池中B19 DNA的限制设置为不超过10 4 IU / mL。血浆的分级分离是通过改良的冷酒精程序进行的，该程序已证实可显着降低病毒滴度。10 在血浆分离之后，进行专利的病毒清除过滤步骤和专利的病毒灭活步骤。病毒过滤步骤使用专利的Viresolve 180超滤膜通过尺寸排阻机制去除病毒，该膜具有确定的12-18纳米的孔径分布，以去除包膜和无包膜的病毒。病毒过滤后，对Viresolve 180超滤膜进行质量控制测试（CorrTest和扩散测试），以确保过滤器的完整性。17 病毒灭活步骤利用Triton X-100和磷酸三正丁酯（TNBP）灭活包膜病毒，例如HCV，HIV和西尼罗河病毒（WNV）。10,18

供体选择过程，分级分离过程，病毒过滤步骤和病毒灭活过程通过降低包膜和非包膜病毒的传播风险来提高产品安全性。Rho(D)免疫球蛋白（人类），主要用于肌肉内使用，并通过冷乙醇分馏制备，从未发现其可以传播肝炎或其他感染性疾病。19 尚无RhoGAM或MICRhoGAM传播传染病的案例。

实验室尖峰研究10,20 表明，RhoGAM / MICRhoGAM制造过程的累积病毒去除和灭活能力如下：

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单位= log10 减少量

HIV - 人免疫缺陷病毒，模型HIV-1和2以及人类T淋巴细胞病毒（HTLV）1和2

BVDV - 牛病毒性腹泻病毒，型号为丙型肝炎病毒

PRV - 伪狂犬病毒，模型疱疹病毒

PPV - 猪细小病毒，细小病毒B19型号

EMC - 脑心肌炎病毒，型号为A型肝炎病毒

WNV - 西尼罗河病毒

HAV - 甲肝病毒

ND - 未确定

N / A - 不适用

Rho(D)免疫球蛋白（人）安全性已在美国女性献血者病毒标记率的实证研究进一步显示。21 这项研究表明，Rh阴性献血者，估计其中55-60％的人在孕产过程中注射过Rho(D)免疫球蛋白（人），她们的病毒相关疾的患病率和发病率与那些从未注射过Rho(D)免疫球蛋白的Rh阳性女性献血者相似。

最终产物包含5±1％IgG，2.9 mg / mL氯化钠，0.01％Polysorbate 80（非动物来源）和15 mg / mL甘氨酸。存在少量的IgA，通常每剂量少于15 µg。10 pH范围是6.20-7.00，IgG纯度> 98％。该产品不含添加的人血清白蛋白（HSA），硫柳汞或其他防腐剂，并使用无乳胶递送系统。RhoGAM超滤PLUS和MICRhoGAM超滤PLUS是由 OrthoClinical Diagnostics，Inc.为位于美国纽约州纽约市梅尔维尔市Duryea Road 155号Kedrion Biopharma Inc.制造的。

12 临床药理学

12.1 作用机理

RhoGAM和MICRhoGAM通过抑制Rh阴性个体对Rh阳性红细胞的免疫反应来发挥作用。作用机理未知。一旦已经发生Rh免疫反应，RhoGAM，MICROhoGAM和其他Rho(D)免疫球蛋白（人类）产品就无法有效改变Rh免疫反应的过程或后果。

12.2 产科使用

Rh阴性的产科患者在正常怀孕期间或在产科手术或腹部创伤后可能会暴露于Rh阳性胎儿的红细胞。

12.3 Rh不相容输血后使用

输注一个单位Rh阳性红细胞的Rh阴性个体约有80％产生抗D的可能性。4 尽管如此，暴露于<1 mL Rh阳性红细胞后，也可能会发生Rh免疫反应。在输注不相容的红细胞后72小时内，每毫升Rh阳性红细胞要施用大于20 µg的RhoGAM或MICRhoGAM，以防止Rh免疫。13,22

12.4 药代动力学性质

肌肉注射后的药代动力学研究是对16名接受单剂量（368 µg或1840 IU）RhoGAM的Rh阴性受试者进行的。10

使用经过验证的自动定量血凝法监测血浆中的抗D水平十三周，灵敏度约为1 ng / mL。从十三周研究的前十周收集的数据中获得以下平均药代动力学参数：

参数

平均值

单位

获得的最大血浆浓度（Cmax）

54.0

13.0

ng/ml

达到Cmax的时间

（Tmax）

天

消除半衰期（T1 / 2）

30.9

13.8

天

分布容积（Vd）

7.3

1.5

清除率（CL）

150.4

53.3

ml/天

14 临床研究

Rho(D)免疫球蛋白（人）在第28周以及分娩后72小时内给药，已显示可将Rh免疫率降低至约0.1-0.2％。23,24临床研究表明，在终止妊娠三小时后，可以100％有效地预防Rh免疫。25已经进行了多项研究，证明了RhoGAM在产科和输血后的安全性和有效性。

Freda，Gorman及其同事26、27在1967年完成的一项随机对照研究中研究了RhoGAM在产后使用的功效。对照组在分娩后未接受免疫球蛋白治疗，而测试组在接种后72小时内肌内接受了300μgRhoGAM。Rh阳性婴儿的分娩。分娩后六个月，对照组的Rh免疫发生率为6.4％（32/499），而RhoGAM组为0.13％（1/781）（p <0.001）。

Pollack等在输血后研究组中进行了两项随机，安慰剂对照研究，旨在建立RhoGAM的剂量反应关系。在第一项研究中，178名（176名男性，2名女性）Rh阴性志愿者接受了不同数量的Rh阳性红细胞。然后有92名受试者接受了RhoGAM。显示单剂量的RhoGAM（1.1 mL @ 267 µg / mL）在注射多达15.1 mL Rh阳性红细胞后可抑制抗D的形成。在一项伴随研究中[4]，Pollack向44名Rh阴性男性志愿者提供了500 mL Rh阳性全血。22（22）名受试者每毫升Rh阳性红细胞接受20µg RhoGAM，22名受试者未接受RhoGAM。RhoGAM治疗的受试者均未开发出抗D抗体。18/22对照组的受试者发展为抗D（p <0.0001）。

随后进行了人体临床研究10，以证明MICRhoGAM和低蛋白（5％）制剂的功效。在MICRhoGAM研究中，有81名Rh阴性男性志愿者接受了最初注射的2.5 mL Rh阳性红细胞，然后在26周时进行了加强注射（0.1 mL）的红细胞。最初的红细胞注射后，有40名受试者接受了MICRhoGAM注射。在加强红细胞注射之前和之后，接受MICRhoGAM的受试者均未产生抗D。1985年使用RhoGAM的低蛋白制剂进行了类似的研究。在注射15 mL Rh阳性红细胞后接受RhoGAM的30名Rh阴性男性志愿者中，没有人产生抗D抗体。

15 参考文献（见文末）

16 供应/存储和处理方式

16.1 RhoGAM超滤PLUS：

•1袋NDC 0562-7805-00中有1针注射液（注射器）

16.2 RhoGAM超滤PLUS封装尺寸：

•1个预装的RhoGAM单剂量注射器（产品代码780501）NDC 0562-7805-01

1个包装说明书，1个控制表格，1个患者身份证

•5个预装的RhoGAM单剂量注射器（产品代码780505）NDC 0562-7805-05

5个包装说明书，5个控制表格，5个患者身份证

•25个预装的RhoGAM单剂量注射器（产品代码780525）NDC 0562-7805-25

25个包装说明书，25个控制表格，25个患者身份证

16.3 MICRhoGAM超滤PLUS：