2019 年版指南对以下 10 个方面进行了更新。

一、对全球特别是我国的乙肝流行病学资料进行了更新

我国开展的 4 次乙肝血清流行病学调查，凸显了自 1992 年以来通过新生儿乙肝疫苗普种所取得的巨大成就。人群 HBsAg 阳性率由 1992 年的 9.75%，下降到目前的 5%～6%，据此推算，我国 HBsAg 阳性人数由约 1. 2 亿下降至约 7 000 万。据 2014 年全国乙肝血清流行病学调查，4 岁以下儿童 HBsAg 阳性率降至 0.32%，5~15 岁以下降至 0.94%，16~29 岁降至 4.38%。

二、对乙肝预防部分的描述和推荐意见更详细

一是更强调新生儿出生后应在 12 h 内注射首针乙肝疫苗；二是增加了对母亲 HBsAg 状态不详的低出生体质量儿的预防接种程序，即：出生后 12 h 内注射首针乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白，并于满月龄时再按 0、1、6 个月的程序接种 3 针乙肝疫苗。这些推荐意见的依据是，新生儿首针乙肝疫苗接种的时间越早免疫成功率越高，而早产儿免疫应答能力低下，除了出生后 12 h 注射首针乙肝疫苗外，一个月后还应再完成 0、1、6 个月的全程乙肝免疫注射。三是增加了鼓励乙肝筛查并接种乙肝疫苗的推荐意见。鼓励在不涉及入托、入学及入职的体检及医疗活动中检查乙肝感染标志物；建议在乙肝感染高危人群、孕妇、接受抗肿瘤治疗或免疫抑制剂治疗者、丙型肝炎病毒(HCV )或人类免疫缺陷病毒(HIV )感染者中检查乙肝标志物。对于乙肝表面抗体（抗－HBs )及乙肝核心抗体（ 抗－HBc )均阴性者，建议接种乙肝疫苗。这些措施既考虑到对 HBsAg 阳性者的入托、入学及就业平等权利的保护，也有助于人群乙肝的预防，并能及时发现、及时治疗漫性乙肝患者，以改善其预后。

三、对自然史及临床诊断的描述更加详细

从免疫学角度，慢性乙肝感染自然史一般被分为免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期（曾有人称之为免疫逃逸期）。欧洲肝病学会的 2017 年乙肝指南[6]从临床上将其分别称之为 HBeAg 阳性慢性 HBV 感染、HBeAg 阳性慢性乙肝、HBeAg 阴性慢性 HBV 感染及 HBeAg 阴性慢性乙肝。为了保持连续性，2019 年版指南基本沿用 2015 年版指南的诊断名称，并同时说明了其免疫学分期。

四、对肝硬化诊断部分的描述更具可操作性

2019 版指南在肝脏病理学诊断部分列出了国内外常用的分级及分期标准，同时引用了我国学者提出的判断肝纤维化动态变化趋势的北京标准。肝纤维化无创诊断部分，也引用了我国大陆学者的最新研究成果。对于代偿期肝硬化，除肝脏病理学检查外，国内外尚无统一的诊断标准。为提高可操作性，本版指南描述了在没有肝活检病理组织学的清况下，尝试结合影像学、内镜、肝脏硬度、生化学（白蛋白及凝血酶原时间活动度或国际标准化比）及血液学（血小板）检查诊断肝硬化的标准。因其诊断效能尚有待进一步临床验证， 故未作为正式推荐意见列出。

五、对抗病毒治疗适应证的范围进行了适当扩展

2015 年版指南列出的抗病毒治疗基本指征是 HBV DNA 升高及转氨酶超过 2 倍正常值上限。考虑到有关研究显示，即使 HBV DNA 和转氨酶水平轻度升高，其肝硬化、原发性肝细胞癌(HCC )等肝脏相关事件的发生率也会提高，而目前高效、低耐药抗乙肝病毒药物安全性良好且价格大幅度下降，2019 年版指南建议：只要 HBV DNA 阳性，转氨酶持续异常且排除其他原因所致者，即应开始抗病毒治疗。此外，对于转氨酶正常，但有 HBV DNA 活跃复制且有组织学或无创检查证据显示有中度以上炎症坏死或纤维化者，或有肝外表现者，以及年龄大于 30 岁且有肝硬化或 HCC 家族史者，也应开始抗病毒治疗。对于肝硬化患者的抗病毒治疗适应证也进一步放宽。对于代偿期肝硬化，只要能检测到 HBV DNA 即可开始抗病毒治疗；对于失代偿期肝硬化，只要 HBsAg 阳性就可开始抗病毒治疗。抗病毒治疗适应证的扩展与欧洲国家和美国指南积极治疗的理念更接近[6-7]，反映了从原来的只是“雪中送炭＂，将逐渐过渡到“锦上添花”。笔者理解，这是 2019 年版指南的最大变化。

六、抗病毒选择更强调高效低耐药的药物

2015 年版指南即明确推荐高效低耐药的 ETV 和 TDF 应作为一线药物优先选用。2019 年版指南更进一步，不仅建议初治患者应首选 ETV、TDF 或丙酚替诺福韦(TAF )，而且明确提出不应再选用抗病毒效力低、耐药性高的非一线药物。对于以前已经开始服非一线抗病毒药物治疗，建议换用一线药物，以达到更好的治疗效果。至此，我国指南推荐的一线药物已经和国际主要指南一致[6-8]。

七、抗病毒治疗的疗程推荐意见基本同 2015 年版指南

关于 NAs 的疗程，对于 HBeAg 阳性慢性乙肝，如治疗 1 年时发生 HBV DNA 转阴、转氨酶复常及 HBeAg 血清学转换者，继续巩固治疗 3 年（每间隔 6 个月复查）不变者，可以考虑停药；对于 HBeAg 阴性慢性乙肝，则仍然推荐治疗到 HBV DNA 转阴、转氨酶复常及 HBsAg 消失（伴或不伴抗－HBs 阳转）。关于 Peg-IFN 的疗程，强调应答指导治疗的概念，以避免无谓的治疗。对于 HBeAg 阳性慢性乙肝治疗半年时，如果 HBV DNA 下降幅度小于 2 log ，或 HBsAg 水平仍大于 20 000 IU/ml，则建议停药；达到应答标准者，基本疗程为 48 周，可以适当延长疗程，但不宜超过 96 周。对于 HBeAg 阴性慢性乙肝，如果治疗 12 周时，HBV DNA 下降幅度小于 2 log , 或 HBsAg 水平下降小于 1 log，则建议停药；达到应答标准者，基本疗程 48 周，可适当延长疗程，但不宜超高 96 周。

八、对育龄期及妊娠期妇女的抗病毒治疗意见更明确

对育龄期及孕期抗病毒治疗的描述更明细。对于有抗病毒治疗适应证的慢性乙肝患者，可以服用 TDF；对于病毒载量高（HBV DNA>2x10⁵ IU/ml）的孕妇可在妊娠中晚期（第 24 至第 28 周）开始 TDF 或 LdT 抗病毒治疗；开始治疗前处于免疫耐受期者，可于产后或 1 至 3 个月后停药，开始治疗时即为活动性慢性乙肝患者，应继续用药；接受 TDF 治疗的母亲可以给婴儿哺乳。

九、对其他特殊人群的抗病毒治疗推荐意见更具体

一是对儿童用药的选择更加明确，即 1 岁者，可选用普通干扰素；2 岁者，可选用 ETV 或 TDF；5 岁者，可选用 Peg - IFN；12 岁者，可选用 TAF。二是对肾功能不全或有肾功能损害高危因素者，优先选用 ETV 和 TAF。三是推荐对 HBsAg 阳性的慢性丙型肝炎接受直接杭病毒药物(DAA )治疗时同时服用 NAs，以预防 HBV 的激活，对于 HBsAg 阴性、抗－HBc 阳性者，应密切监测可能出现的 HBV 激活。四是对急性、慢加急性及慢性肝衰竭、HCC、接受化疗或免疫抑制剂治疗及肝移植患者的抗病毒治疗推荐意见基本同 2015 年版指南。

十、关于慢性乙肝临床治愈的概念及新型标志物的描述

2019 年版指南保留了 2015 版指南提出的“临床治愈"的理念，即停止治疗后，HBsAg 消失（伴或不伴抗－HBs 阳转）。同时，明确了我国学者提出关于“临床治愈＂的定义相当于欧美地区学者提出的“功能性治愈 (functional cure )”[9]即停止治疗后仍保持 HBsAg 阴性（伴或不伴抗－HBs 阳转）、HBV DNA 检测不到、肝脏生物化学指标正常，肝组织明显改善。另外，对新型标志物如 HBcrAg、抗－HBc 定量及 HBV RNA 在慢性 HBV 感染的自然史分期、疗效预测及停药标准的应用方面也做了介绍，并指出尚需进一步研究。