IgA肾病免疫治疗利大还是弊大？KDlGO治疗指南最新更新版解读

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陆福明

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在2012年的KDIGO治疗指南中，推荐IgA肾病的治疗:

1，控制血压小130/80。如蛋白尿>1.0g/天，血压0.5g/天，开始使用普利/沙坦药; 蛋白尿>1.0g/天，予最大耐受量的普利/沙坦。

3，以上治疗3一6月后尿蛋白仍大于1g/天予激素6月。

4，病理5O%新月体及肾功能呈进行性下降，予环磷酰胺及激素冲击治疗。

5，肾病综合征表现，病理示轻微病变，予激素6月。

6，巳最大耐受量的普利/沙坦治疗3一6月后尿蛋白仍大于1g/天，可予魚油治疗。

以上第4种情况被称为新月体肾炎。因有很强证据证明，对此种类型肾病使用激素及CTX，能显著改善肾病进展。对其他情况是否可用免疫抑制剂(如CTX、MMF、Aza、CNIs)？因无肯定疗效的证据，副作用又大，故指南明确不推荐使用。

对使用激素，目前仅有证据证明，对蛋白尿>1.0g/天(巳3一6月最大耐受量普利/沙坦)的病人蛋白尿进一步下降有好处。但能否有长远肾功能的保护作用还未有很强证据证明。

今年刚发表的KDlGO治疗指南更新版复习了新近的两大IgA肾病免疫治疗的研究:

STOP-IGA研究: 免疫治疗组和对照组相比(仅用降压、普利/沙坦)，未发现有保护肾功能作用(三年观察期，eGFR指标)。免疫治疗组分别用激素(在正常或轻度肾功能损害)及激素联合使用环磷酰胺(CTX)继而硫唑嘌呤维持，(在中、重度肾功能损害)。免疫治疗组的蛋白尿下降优于对照组(这仅发生在单用激素组。在激素联合免疫抑制剂组未见此作用);免疫治疗组的副作用尤其是感染发生率明显超过对照组。该研究结论: 免疫治疗对IgA肾病(包括轻度至中、重度肾功能损害)无肾功能保护作用。对蛋白尿下降有利(在轻度肾功能损害组)。但须注意其感染等副作用。

TESTlNG研究: 这是由中国北医大肾科牵头的国际多中心研究。前阶段研究(标准剂量激素对IgA肾病肾脏保护作用)因激素组副作用明显超过对照组(安慰剂组)而提前终止。在该研究中，IgA肾病病人经3月最大耐受量普利/沙坦治疗，蛋白尿仍大于1.0g/天，肾功能正常至重度损害(eGFR>2Oml/分钟)。随机分二组。一组用激素(0.8mg/kg/天，8周后逐渐减量，疗程6月)。另一组用安慰剂。该研究提前终止后，巳有的资料经课题组整理，发表在美国JAMA杂志。该研究结论: 激素治疗比对照组在蛋白尿下降上更优;激素组比对照组可使eGFR下降或出现终末期肾衰(ESRD)的风险下降40%。(尽管原预设的肾脏终点因研究提前终止而未能显示出显著差异)。激素组副作用明显超过对照组。

现课题组推出改良研究方案:TESTlNG Low Dose(小剂量激素，0.4mg/kg/天，加用磺胺药抗感染预防，其余基本不变，经各中心伦理委员会批准后巳完成全部入组工作。我科也参与前阶段及现阶段工作。本人担任华山医院中心负责人)。

最新更新版KDlGO指南讨论了以上这两大研究异同，指出:TESTlNG研究中对照组的肾功能下降速度4倍于STOP-IGA研究中对照组。这提示不同人群危险性不同或/及支持治疗的不同。此外，在TESTING研究中，无论在eGFR50的病人中，均可显示激素降低eGFR下降风险的作用。这与其他的临床研究一致:在低eGFR病人中，免疫治疗能获益，但有伴随副作用升高的风险。将来指南推荐使用激素，需对不同范围eGFR病人的相对风险及获益进行评估，尤其要考虑感染及预防用药。

对霉酚酸酯(MMF)新的研究结果予以讨论并给出新版指南对MMF使用的意见(见前一篇巳发短文)。

新近的研究证实:美罗华及普乐可复(属CNIs类药)对治疗IgA肾病呈阴性结果(无效)。

本人对以上最新权威的KDlGO治疗指南内容进行了仔细阅读，现归纳解读为以下几点:

1，免疫治疗(主要是激素)对降低蛋白尿有效。这在STOP-IGA及TESTlNG研究中均巳证实。

2，免疫治疗能否起到保护肾功能下降作用？这不肯定！在STOP-IGA研究中未显示出这种作用(无论是轻度肾损单用激素还是中重度肾损联合激素免疫抑制剂)。在TESTING研究中，激素显示可降低肾功能下降的风险(但因提前中止研究而未得到预期研究终点结果)。MMF、美罗华、普乐可复等均未有获益的足够证据。

3，肾功能不同阶段可能影响免疫治疗效果。在STOP-IGA研究中，正常或轻度肾损(eGFR>60)单用激素，可见降蛋白尿作用; 而在中、重度肾损(eGFR20-59)，激素联合CTX(后续Aza维持)，未显示出降蛋白尿作用; 在TESTING研究中，无论在eGFR小于或大于50，均可显示激素获益。

4，免疫治疗的风险尤其是感染的副作用不容忽视，在低eGFR的病人中更要警惕。这在STOP-IGA及TESTlNG研究中均巳证实。

5，小剂量激素能否有降蛋白尿及保护肾功能作用？其感染等副作用能否由此(同时预防性用磺胺药)而明显降低？这有待TESTING Low Dose 研究完成而证实。

本人对以上最新权威的KDlGO治疗指南内容进行仔细阅读及思考，对免疫治疗在治疗IgA肾病中利大还是弊大这一问题提出下列思考，:

6，相对于免疫治疗(激素、CTX、Aza、MMF、美罗华、普乐可复等)获益的不确定性及高风险性，更应重视lgA肾病的非免疫治疗(又称支持治疗，包含降压(血压达标)、最大耐受量的普利/沙坦药物、避免肾损害药物使用等)。因这些支持治疗在降蛋白尿、保护肾功能下降方面有很强的证据支持，而安全性及经济性更是不容置疑。但根据本人日常观察，在国内临床实践中，这些支持疗法使用的广泛性、规范性却是远远不足！而各种免疫治疗却似有过于随意、过于宽松、过于泛滥倾向。例如，对蛋白尿不到或超过1g/天的病人，在未开始充分的支持疗法前即予免疫治疗;对出现提示肾病较重的病理指标的病人，即予免疫治疗，以试图保护肾功能的下降(尽管这缺乏足够循证医学证据的支持！)。对免疫治疗可能的获益过于想象和推论，而对免疫治疗的风险却过于轻视！这导致给予免疫治疗前对病人仔细的个体化评估及权衡获益与风险往往不够！预防用药也往往不够！对老年、糖尿病、肾功能中、重度损害、低白蛋白血症等高感染风险病人往往也缺乏应有的警觉。病人事先沟通与告知常不足。免疫治疗过程中病人及家属的宣教、依从性提高、对感染等併发征的预防和及时识别、及时就诊往往也做得不充分。在学术水准高的教学医院，这些情况往往还不算太严重。但在相对基层或边远一些的医院，这些情况却是颇为常见。但本人相信，随着国内经济文化的发展、随着医疗技术、医学教育和研究及医疗模式的提升，中国肾病尤其IgA肾病治疗的水准会日益提高。更可喜的是由中国内地大学医院肾科牵头的国际多中心研究巳被最权威的KDlGO治疗指南工作组作为此次更新的重要证据加以详细讨论•，并对该正在进行的下阶段研究结果寄予重望。肾病学界认真学习及解读刚发表及即将发表的国际肾病权威指南更新内容，对提高肾病规范治疗水平，自觉运用最佳临床研究证据指导实践，会很有益处。而利用新兴的互联网医疗平台，可把最新的研究证据、权威指南中各种治疗推荐及理由向广大病人作通俗易懂的宣教，这对病人定将获益无穷！这无疑也是我们这些大的学术单位的资深专家应该做的和值得做的！