科普文章
文章 失眠症的西医药物治疗
失眠症是以频繁而持续的入睡困难和（或）睡眠维持困难并导致睡眠感不满意为特征的睡眠障碍。失眠症分为慢性失眠症、短期失眠症及其他类型的失眠症。 失眠症的治疗其实是非常综合的，包括心理治疗、药物治疗、物理治疗和综合治疗等。 药物治疗原则 酌情给予催眠药物。 个体化：小剂量开始给药，一旦达到有效剂量后不轻易调整药物剂量。 给药原则：按需、间断、足量。 每周服药 3～5 天，而不是连续每晚用药。 需长期药物治疗的患者宜「按需服药」，即预期入睡困难时，镇静催眠药物在上床前 5～10 min 服用。 上床 30 min 后仍不能入睡时服用；比通常起床时间提前 ≥ 5 h 醒来，且无法再次入睡时服用。 疗程：应根据患者睡眠情况来调整用药剂量和维持时间。 短于 4 周的药物干预可选择连续治疗； 超过 4 周的药物干预需要每个月定期评估，每 6 个月或旧病复发时，需对患者睡眠情况进行全面评估；必要时变更治疗方案。 药物治疗次序 短、中效的苯二氮卓受体激动剂（BzRAs）或褪黑素受体激动剂（如雷美替胺）。 其他 BzRAs 或褪黑素受体激动剂。 具有镇静作用的抗抑郁剂（如曲唑酮、米氮平、氟伏沙明、多塞平），尤其适用于伴有抑郁和（或）焦虑症的失眠患者。 联合使用 BzRAs 和具有镇静作用的抗抑郁剂。 处方药如抗癫痫药、抗精神病药不作为首选药物使用，仅适用于某些特殊情况和人群。 巴比妥类药物、水合氯醛等虽已被 FDA 批准用于失眠的治疗，但临床上并不推荐应用。 如何选择苯二氮卓受体激动剂 失眠症患者一般首选苯二氮卓受体激动剂（BzRAs），其起效快，疗效确实，短期使用耐受性好及相对安全。 BzRAs 分为短效、中效以及长效三类。短、中效类药物多用于治疗失眠，而长效类药物更多地用于焦虑障碍和酒依赖的戒断。 BzRAs 包括苯二氮卓类药物 (BZDs ) 和非苯二氮卓类药物 (NBZDs )。 两者都结合γ-氨基丁酸（GABA）A 受体，通过作用于ɑ亚基协同增加 GABA 介导的氯离子通道开放频率，促进氯离子内流。这可增强 GABA 的抑制作用，通过抑制兴奋中枢而产生镇静催眠作用。 患者提问： 医生，我睡眠不好，之前吃过「艾司唑仑」，可吃完睡醒转天白天还犯困，怎么回事？我应该什么时候吃，每次吃几片？ 有其他医生给我开「佐匹克隆」，这两个药有什么区别，哪个效果更好？ 回答： （1）由于艾司唑仑半衰期相对较长，会增加总睡眠时间，但睡后恢复感下降，所以患者吃完可能会出现转天白天还犯困。因此建议减量服用，每次 0.5 mg，一天一次，睡前半小时服用。 （2）如果减量后效果不好，可考虑换用佐匹克隆，其半衰期短，对正常睡眠破坏较少，日间镇静和其他不良反应较少。
孙高翔
主治医师
清华大学玉泉医院
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文章 1000篇抑郁症论文都是废纸：研究了20年的经典基因与抑郁症毫无联系
1996 年，欧洲科学家发现一种特殊的基因 SLC6A4 可能与患抑郁症的风险相关。他们发现和 570 名正常人相比，454 名有情绪紊乱的人中，这个基因均发生了突变，活跃度变低。根据他们的理论，人类如果有该基因的变体，将很容易患上抑郁症。因此，这项发现可以用来诊断情绪紊乱、评估自杀倾向。 但在当时，DNA 测序技术并未普及，所以研究者推断某个基因对疾病有影响时，多半是通过经验推测，挑选一些所谓的“候选基因”。而对抑郁症来说，SLC6A4 似乎就是这个绝佳的候选基因，因为它负责调控脑细胞对五羟色胺的接收，而五羟色胺被认为是与情绪、抑郁相关的分子。因此之后的二十年，有 450 篇论文都是基于 SLC6A4 研究发表的。 但是一项最新的研究发现，这座大楼的根基可能就不牢固，甚至可以说是没有地基的空中楼阁。科罗拉多大学的 Richard Border 挑选了 18 个所谓的与抑郁症相关的候选基因，其中也包括了研究最广的 SLC6A4。他们开展了多项大数据研究，试图找出抑郁症患者中是否真的存在特定类型的基因。“但我们没有发现任何结果。”Matthew Keller表示，他是研究的主要参与人员。 科学家指出这些研究就像纸牌屋，轻轻一推就会崩塌。 他们发现，仅仅是涉及这 18 个基因的抑郁症相关论文就超过 1000 篇。如果这项研究是正确的，那此前的 1000 多篇文章研究的是什么？“这足够引起人们的注意，”Keller表示，“人们花了 20 年，不计其数的人力和财力，结果研究的是不存在的东西。” “这些人不断地说这些基因有用，但这还不是困扰我的原因，”精神病学家Scott Alexander表示，“而真正让我无法理解的是，整个理论建立在了一个虚构的假想之上。” 大样本研究揭露现实 和以往的研究相比，Border和Keller开展的研究规模更大、更精准。“但我对结果并不惊讶。”伦敦国王大学的基因学家Cathryn Lewis表示。此前，已经有科学家表示把 SLC6A4 和抑郁症联系起来并站不住脚，而当遗传学家终于可以对整个人类基因组进行测序时，他们发现与精神紊乱疾病相关的基因可以达数千个，而每个基因只拥有微小的功能。 即使是检测这些基因是否具有微小功能，参与研究的志愿者样本量也要足够大。而此前，许多候选基因挑出来之后，志愿者样本平均只有 345 人。因此，就这么一点样本，他们是不可能发现某个基因与抑郁症有着显著关联的。对此，只能说这些研究犯了统计学上的低级错误。Lewis表示，并不是候选基因这个思路不行，如今许多研究仍然会使用候选基因方法，但它们都会在此基础上不断更新改进，唯独抑郁症研究停滞不前。 布里斯托大学的Marcus Munafo说他早年也是受到了 SLC6A4 研究的感染，决定加入这个领域，“看起来这个领域的研究完美无瑕，”他表示，“但随着我自己加入进来，我发现研究出来的很多东西都站不住脚。”这个基因有时候和抑郁症有关，有时候又没有联系。关键的是，在研究中使用的技术越高级，你就会发现二者之间的联系消失了。于是他们在 2005 年开展了一项大型研究，重复了 1996 年的实验，不同的是参与者有 10 万人，而不是当时的 1000 名。结果是，他们发现 SLC6A4 和抑郁症没有任何联系。 “你可能以为这会打消人们研究候选基因的热情，但事实上完全没有，”Munafo表示，“这些负面的结果不是人们想听到的。”实际上，在 2005 年后，SLC6A4 和抑郁症相关的研究急速增长，发表的论文数量在之后的十年增长了 3 倍。 在许多科学领域，包括心理学和癌症生物学，或许都面临着同样的问题：那就是有许多实验是在错误的基础上做宽做大的。这也是科学界为什么会面临所谓的“重复性危机”。许多研究人员只会使用他们感兴趣的那些数据，甚至拿着答案找问题，拿着结果建立假设。为了更好地发表文章会挑出阳性结果，舍弃阴性结果，这就造成了许多研究结果出现错误。 除了那些故意篡改数据的研究，这些科学家并没有故意想要去欺骗谁。他们或许只是为了发表更好的文章，从而在学术领域占据一席之地。而学术期刊也很喜欢一些特别新颖的发现，而不是在已知的东西上有新做改动的研究。两方的共同影响下，就造成了一些重复性差的研究出版，而一旦随后的研究蜂拥而至，某项研究理论就成建立起来了，变得无孔不入。杜克大学的Terrie Moffitt在早期也曾研究过 SLC6A4，他认为所谓的候选基因方法已经落后于很多新产生的方法。“候选基因研究在走下坡路，研究的可能都是些琐碎的东西。”她说。 科学研究的通病 2003 年，Avshalom Caspi, Moffitt和其他同事共同发表了一项关键的研究。他们指出，带有特定类型 SLC6A4 基因的人群，会在遭受压力后更容易产生抑郁症状。尽管这篇文章被引用超过 8000 次，但也只能在特定条件和环境下才能说明，这些基因确实会具有潜在的影响。如果有更深入的研究发现这些基因好像没有起什么作用，很有可能就是这些研究没有将个人的特殊经历考虑进去。 Border和Keller之前也听过有关基因研究无用的争论，因此在他们在研究中会从很多方面来评估抑郁症，包括面诊、严重程度、症状数量。同时他们还会将许多环境因素考虑进去，包括童年或者成人期的创伤，以及社会经济因素。但遗憾的是，没有什么环境因素起到了作用，许多候选基因在任何环境中都不会影响抑郁症风险。 类似的争论在其他领域也在不断上演，当一些精神病理学家尝试重复之前的大型研究时，就会有人跳出来说，你要是失败了很有可能就是因为招募了不同的试验志愿者。这种言论一直没有消失，但是Border觉得“许多人都不愿意去触碰之前的理论假设，毕竟大家都很难接受自己研究了这么多年的事物都是些不存在的东西。” Keller甚至担心研究中体现的问题会引起人们对科学界的不信任。“甚至会有人问‘科学家研究的都是些无根由的东西，那全球变暖和演化学还靠得住吗?’” Keller同时也表示自己的研究并不是想否认基因对抑郁症有作用。如果他们能够开展更加新型，规模更大的研究，或许能确定下来哪个基因起作用了。如果能够成功，那也是这些所谓的候选基因方法激励了更优秀的研究诞生。“我认为精神病学中的基因研究或许就是要从候选基因理论中重生，并且保证之后不会再犯这样的错误。”这就包括要公开数据，并且要给所有的精神病学研究设立严格的标准。 牛津大学的Dorothy Bishop表示，许多研究所和研究基金也需要站出来，他们不能任由类似的研究存在，研究如果不能重复将浪费大量的财力。新的科学系统，科学交流氛围都需要不断建立，只有以史为鉴，才能推动科学继续前行。
孙高翔
主治医师
清华大学玉泉医院
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文章 1973年，7个正常人被送进精神病院，4年后，得到的结果大为讽刺
在日常生活中，不同的人可能被贴上不同的“标签”，而一旦被贴上标签，他的行为也会具有标签的特征。在学习生涯中，我们一定会遇到两类学生，一类是优等生，一类是差等生。当优等生和差等生同时犯一个错误的时候，老师会根据他们各自的“标签”做出不同的评价。 比如对于没有及时完成作业这件事情，老师可能会主动为优等生寻找理由，会理所当然地认为他是有事情才未写完，而不是故意未完成作业；相反对于差等生没完成作业这件事，老师的态度却是相对恶劣的，会自然而然地给他贴上不想写作业、故意不完成的标签。 罗森汉恩实验就是一个关于标签对影响的一个重要实验。实验的方法就是将 7 个正常人被送进精神病院 4 年，结局极度讽刺。 以伪乱真 1973 年，美国斯坦福大学的研究者罗森汉恩在众多报名参加实验的人中招募了 8 个人来进行这场实验。这 8 个假病人分别由 1 名研究生、儿科医生、精神病学家、画家、家庭主妇和 3 名心理学家组成。 在通过培训后，他们都以自己经常能听到一些相同的声音，分别向 12 所精神病院寻求帮助。在进到精神病院之前的的医院测试中，除了谎称自己能听到其他声音之外，所有的其他测试都是按照正常人的水平进行的，所提供给医院的信息也都是真实的信息。 结果 8 名假病人中除了一人未被诊断为精神病，其他 7 人都被诊断为精神病患者。 被诊断为精神病患者的七人顺利进入了医院接受治疗，在医院中他们需要保持自己正常的生活状态，既需要记录自己在医院所经历的事情，同时也要观察医院的医生和病患对自己的反应。 “标签”障碍 七名假病人顺利进入医院后，所有的行为便回归正常。他们进入医院后也如最初要求的那样每天记录自己的经历，最初由于自己是假病人，对于记录自己经历这件事情都进行了十分隐蔽的藏匿。 但一次在意外中被发现，医护人员并没有感觉到异常而把这种行为归到一种精神病的表现中。医护人员对于他们像其他的病人一样，每天都会给予很多的精神药物，在研究中，医院共发给这七个假病人 2100 片药物。 他们并没有食用这些有害的物质，而是像培训的那样，将这些药物先在医护面前进行藏匿，而后趁机冲到厕所里。 而对于扔药物这一行为 他们也惊奇地发现并不是只有自己做，一些被诊断为病人的精神病者也和他们做同样的事，这是让假病患们所震惊的。 而在整个实验中他们的关键发现是，只要他们最初被定义了有精神病，无论他们之后在医院中表现的有多正常 医护人员都会不加辨别地把这些行为归为精神病患者行为中的一种。并且在长达四年的实验之中未有任何医护人员发现异常，反而一些病人能鉴别出这七个假病人。 在三个假病人所在的医院中，其中就有 35 个病人对假病人表示怀疑，并对医护人员说他们是假病人，他们每天有奇怪的记录行为，他们一定是记者，或者是调查者。 但医护人员也并没有把这些病人的话当成正常人的话来考虑，只是不假思索觉得他们病情又加重了，开始了胡言乱语，然后给予更多的精神药物。 结局讽刺 在精神病院里假病人们也发现，医护人员和病人们之间并没有很多的治疗交流，更多的只是给予大量的药物，假病人们也多次表现自己是正常的可以申请出院，但医护人员认为只有精神病患者才特意强调自己不是精神病，反而觉得他是病情加重。 而部分医护人员也没有把精神病人当作正常的人来看待，就有一位护士在病患面前，毫不遮掩地调整内衣，因为他觉得这些精神病人对于正常男对女的反应并不存在。 在长达四年的实验之中，七名假病患装作病情减轻，然后被精神病院释放。罗森汉恩的研究有力地证明了精神病院对于真病人和假病人的测试并不准确，并不能真正的把两者区分开来。 而医护人员和病人之间也没有深入地观察交流，他们总是以最初被贴精神病的这种标签来判别这些患者的行为，任何正常的行为都会被认为精神病患者的行为的表现之一。对于假病人所提供的完全真实且正常的个人经历，他们会给出完全精神病学的解释。 小结： 罗森汉的实验，无疑揭露了当时精神病学诊断的不严谨之况，此实验也极大的打击了当时的精神病学，使当时繁荣的精神病学一度陷入了发展的低谷，但任何事情都需要在批评中前进 。 罗森汉实验的目的并不是为了批评精神病学的诊断标准的不准确性，而是起到鞭策精神病学家修订诊断标准的作用。罗森汉实验中所表现出的精神科医生和病人之间的不平等、精神病治疗的标签化、非人格化等弊端，所带来的现实意义都大于它所反映的不足，因为他所表现的不足促使了精神医学领域的进一步标准的更改和发展 ，使之后精神病治疗能越来越人格化、严谨化。 正是由于当时精神病医学没有发展出具有完备科学性和说服力的检测指标，对于病患的诊断总是难以逃脱医护人员根据标签的主观性判断的弊端，才会发生让 7 个正常人被送进精神病院 4 年，结局极度讽刺的事情。 当然，任何事物都是发展进步、不断完善的过程，我们不能要求一事物在初步的状态就达到成熟的水平，相信罗汉森实验的目的也并不是单纯的为了批评精神学界所存在的一些诊断标准的不足。而是要通过这一试验让精神医学界看到自己医学领域所能够进一步发展完善的地方，最后使精神医学水平进一步提升。
孙高翔
主治医师
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文章 忘记、和好是饶恕吗？
神创造我们，不希望我们离群索居。英国诗人约翰．多恩（John Donne）在 300 年前说过「没有人是孤岛」，我们是彼此需要的。但是仇敌知道，无所不用其极在我们之间制造对立、破坏我们饶恕的能力，要我们怀着伤害的毒，含着苦而活。 脱离苦毒只有一途，唯有饶恕才能砍断辖制的枷锁，承接神所供应的所有祝福与恩典。但饶恕不是忘记、也无法强迫。基督徒心理咨商师 Jolene Underwood 帮助我们更多了解，甚么是饶恕。 1. 饶恕不是忘记 很多人把「原谅」与「忘记」这两个字放一起，误解以为只要遗忘就算原谅了。其实原谅是需要过程的，两者全然不同。 在我们人类的行为模式中，多是依过去经验和观察他人来当作未来行为的依据。只要「饶恕」，过去那些因伤害而产生的痛苦会降低、细节会变得模糊、身心的反应也和缓许多。而「遗忘」是人类生理上的一种自然修复机制，如果只刻意去忽略痛苦的感觉，说穿了只把痛苦都藏起来而已，虽然你的大脑暂时忘记，但是心仍永远记得。 找出你真实的感觉、并连带被影响的情绪，以谦卑与诚实的态度来面对，才能透过饶恕经历到祝福。 2. 饶恕不是纵容伤害 饶恕绝不是叫你不要再把伤害放在心上、或说这没甚么大不了。而是要你把过去的伤害当作一个「外部参考资讯」，而不是「内建资料库」。 或许这样听来便宜了肇事者，但做错事的是别人，不是你，是他们该承担责任。不愿走过饶恕这个过程，就无法放下肇事者与伤害，就像你随时敞开着伤口，时时刺痛。 3. 饶恕无法强迫 想要有活泼生命与信心，饶恕是不可或缺的要素，但它却是强迫不来的。我们天上的父神就从未强迫我们一定要听话，耶稣也从未强迫我们要原谅。这是神给我们自由意志的恩典。 我们常听到别人安慰「你只要去原谅。」，但这不是真正的饶恕，只是对肇事者与伤害的缓刑而已。强迫自己与别人要去原谅，这从来就不是上帝的心意。因为强迫的饶恕是带着「骄傲」的一种「自我保护」；真正的饶恕是从爱而来。有爱的饶恕才拥有除去痛苦并领受医治的能力。 4. 饶恕不是信任 饶恕虽然需要信任，但不是要你去信任肇事者。你相信的是甚么，影响了你是否真正饶恕。你是信任肇事者、别人、还是神呢？ 由于饶恕是个人领受神恩典与释放的过程，外人无法插手。尤其是信任这件事，是需要时间慢慢发展出来。不用马上信任肇事者，他们要用时间证明自己足以被信任。但我们可以先原谅，然后等待信任自然来到。把你的受伤、医治、你不稳的情绪、和对公义的渴望交托给神，只有祂懂你的苦，并带你走过饶恕。 5. 饶恕不是和好 原谅能带来关系的和解，但是这两者不一定会同时发生，若期待和解就是原谅，肯定有人会再受伤。饶恕需要有一方主动，如果对方愿意认罪，实属难得。不过只要单方面愿意去饶恕，即便对方从未承认，也能带来医治。 和好需要两方愿意谦卑、为其行为负责。如果肇事者认罪、并对其行为表达悔改并有行动，这样的和好才有真实的根基。 6. 饶恕关乎你的过去 作者常被问到「如何原谅一个不断伤害你的人？」。在这种时候，最实际的方式就是要在中间为自己设下一个界线，别让伤害一再发生。作家亨利．克劳德博士（Dr. Henry Cloud）说过，饶恕必与过去息息相关，而非正在进行中的伤害。这意味着饶恕是帮助我们从过去的痛苦中释放。 因为上帝的恩典，作者相信即使伤害仍持续进行，饶恕仍可发生。但是我们不需要强迫自己立刻去饶恕，因为饶恕的旅程需要面对内心许多情绪与挣扎，这都需要时间的。 7. 饶恕是一个持续不断的过程 饶恕不是一蹴可及或可一劳永逸的一个动作，通常需要经过数个阶段。某些伤害不大的情况下，我们能轻易且很快原谅。但是多半的情形都需要多次的交托与降服。 找出你的伤痛、有人陪伴一同经历医治、面对你从未陈明的不公，都能帮助你一步步得到医治。当痛苦浮现，勇敢走过这些负面思绪与感觉，同时让神的温柔来触摸你，关于那个伤害你的人，就留给神去处理吧。一个你能信赖的朋友或咨商师，也能在这个时候陪你一起走。别让沮丧阻止了你的饶恕医治，一定要继续下去。 8. 饶恕是神医治的能力 饶恕的能力是神所赐的恩典，不是我们努力而得的。我们领受了神的饶恕，因此我们也能饶恕别人。正如作者先前提到，这是勉强不来的。但是只要我们让神来处理，就能在你试图希望修复一切的当中找到平静。 9. 饶恕是一扇打开的门 选择放手并让神掌管结果，真的需要勇气。但这是挥别过去伤痛，迎接未来的必要步骤。当我们饶恕时，灵里将得到医治，进而影响情绪与生理。身心平衡的生活才能给我们健康的态度与人交流。 如果现阶段你感到饶恕太难，可先鼓起勇气寻求神，或有朋友相伴来到神面前将你的心情对神陈明，让你的伤可以先得到照顾，接下来让神来带领。 为肇事者祷告、求神给他们祝福，包括谦卑、认罪、和修复，将未被认的罪交到主的手中。愿饶恕能领你进入神同在的美好中。
孙高翔
主治医师
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文章 今天医生们所做的事，会有多少被证明有效？
武汉肺炎疫情来势汹汹，目前治疗方面还是采取临床上常规治疗手段，进行对症治疗。 值得一提的是，丁香园有文章指出，至今已过17年的SARS，也仍是“以对症支持治疗为主。目前没有经验证的有效抗病毒药物。……当年激素使用可能较为普遍，但是时至今日仍没有循证医学证据。” 现代医学经历了从经验医学到循证医学的发展，不过两者间的是是非非至今未有定论。本文节选自中信出版社2019年出版、英国现任牛津大学医院主治医生德劳因·伯奇所著的《药物简史》一文，讲述了近几十年医疗实践中的“怀疑之美”。 【文/德劳因·伯奇】 一 今天医生们所做的事，会有多少被证明有效呢？ 1976年的新西兰，当阿奇·科克伦打断了演说，称他的朋友克尔·怀特为“混蛋骗子”，并指出医疗干预中至多只有10%是基于有力的证据时，他所说的数据并非随口编造。 这一数字是来自1963年《医疗》（Medical Care）上的一篇论文，文中报告了对英国北部19名家庭医生为期两周的调查结果。在此期间，这些医生被要求记录所有开出的处方，并在调查期末将他们所开的药物与所要治疗的症状进行对比，以确认其中有多少存在可靠的证据支持。结果数据为9.3%——科克伦说的约10%还有一点儿水分。 贯穿整个历史，人类都在努力提升具有可靠证据支持的医疗实践所占比重，但成功的历程却磕磕绊绊。随着20世纪逐渐过去，随机对照试验的力量展现得越来越清晰，虽说如此，它却难以对医生们的多数举措形成支持。 在大部分时期，对医疗干预有效性的统计学研究都被称为“临床流行病学”。对于这样一项具有普遍重要意义的工作而言，这个名字显得过于模糊而且令人不悦。因此，20世纪80年代才在加拿大麦克马斯特大学的医学教学研讨中诞生了另一个术语：“循证医学”（Evidence-based medicine，缩写为EBM）。这个词最早出现在《美国医学会杂志》（Journal of the American Medical Association）1991年的一篇文章中，最近才被广泛使用。 “循证医学”显然只是个宣传术语，存在同义赘述，它代表了一种思想派系，即认为某些特定类别的证据要比另外一些在整体上更稳健、更有价值——实验胜于猜测，测试胜于传言，干预胜于观察。 今天医生们所做的事，会有多少被证明有效？ 相比经验医学，循证医学主张将临床证据、个人临床经验与患者的价值诉求三者相结合（出处见图中标注） 很多医生讨厌“循证医学”这个词，他们的怒气源自其宣传论调，明里暗里指向他们的行为没有遵循证据。经常有争议认为，这一运动其实是以最缺乏思考的方式为最荒唐可笑的事物寻找试验证据。 比如2003年《英国医学杂志》上由戈登·史密斯（Gordon Smith）与吉尔·佩尔（Jill Pell）所写题为《降落伞在预防引力挑战引起的死亡与重大创伤中的作用》（Parachute Use to Prevent Death and Major Trauma Related to Gravitational Challenge）的论文中说道： 如同许多期望预防健康问题的措施一样，降落伞的有效性尚未通过随机对照试验来进行严格的评估。循证医学的支持者批评这项措施仅以观察数据评估后便被采用。我们认为，如果循证医学的最激进倡导者能组织并亲身参与一项针对降落伞的双盲随机安慰剂对照交叉试验，将会对所有人都有益。 另一方面，EBM的支持者却似乎乐于对降落伞之类干预措施显然有效的结论通盘接受。1995年的《柳叶刀》上发表了一篇论文，题为《住院病人的整体医疗具备证据基础》（Inpatient general medicine is evidence based），为“循证医学的最激进倡导者”实际要求的证据标准提供了很好的指导，同时指出医学自1963年起已获得了长足进步。 论文的作者之一是加拿大医生戴维·萨基特（David Sackett），他正是EBM运动最重要的传道者之一。这篇论文研究的是萨基特的医生团队在位于牛津的约翰拉德克利夫医院中，在一个月内对病人进行的所有治疗措施。萨基特对此评论道： 我们发现，像我们这样致力于寻找最佳证据来指导医疗干预的机构，能够以SR（整合多个高质量试验而进行的系统评价）和RCT（随机对照试验）为基础治疗53%的病人，另有29%的病人是在具有说服力的非试验性证据的基础上进行治疗，而仅有19%的治疗是基于猜测与期望。 有超过80%的决策是基于良好的验证证据，哪怕是在一位宣誓要跟从证据的医生所带领的医疗团队中，这也是个惊人的进步。 萨基特以心脏骤停时采用电击术为例，来说明哪些治疗措施是他认为无须经过随机对照试验证据就能认可的。在医疗领域，这种电击就如同使用降落伞。极少有人能从1万英尺高空坠落到树林或雪地里还能幸存，或者自行恢复心跳到正常频率——要存活下来，一般都必须施加干预，也就是降落伞或者电击。 这一研究激起了一系列在不同医疗环境和科室内的类似研究，其中有两个着眼于家庭医生领域。 一项是来自利兹大学（吉尔等）的研究，于1996年发表在《英国医学杂志》上。在调查一个家庭诊所两天内的接诊量后，他们研究得出了与《柳叶刀》上论文相似的数据，即有31%的治疗是基于RCT证据，而51%是基于“有说服力的非试验性证据”。 在同年的另一篇发表在《英国医学杂志》的文章中，由鹤冈圣（Koki Tsuruoka）领衔的一组日本家庭医生报告了对49次接诊的评估结果（样本数量只有牛津或利兹研究中的大约一半），其用于判断何为具有说服力的证据的标准与另两个研究一致，并发现有81%的治疗是基于良好证据。 小山浩（Hiroshi Koyama）及其同事重复了1995年《柳叶刀》在京都大学医院的研究，看有多少治疗决策是基于RCT证据做出的。根据他们2002年发表在《国际医疗质量杂志》（International Journal for Quality in Health Care）上的内容，他们研究的211例不同的医疗干预中有49%具有RCT支持，和萨基特在牛津大学的医疗团队得出的数据一致。 其他科室也重复了此类工作，来评估自己在多大程度上是基于证据来行医。2006年，在专注于产科与妇科的《BMC妇女健康》（BMC Women’s Health）杂志电子版的一篇论文中，来自英国伯明翰大学的埃马尔·卡恩（Aamir Khan）等人回顾了1998年到1999年依序就诊的325名住院病人，发现他们所接受的医疗干预中有42%是基于RCT。 1998年来自大奥蒙德街儿童医院的一篇论文指出，当时的儿科手术还较少获得相关研究的支持。巴拉蒂尼（Baraldini）和其他手术医生对这所一流医院中的手术进行了一个月的观察，结论是仅有26%的重大手术具有RCT支持，有3%落入了自证有效的范畴，3%的手术回溯来看与所有现存证据相悖，而剩下的68%则在正反两面都缺少充足证据。 香港一篇由眼外科医生完成的审查结果（赖等）发表在2003年的《英国眼科杂志》（British Journal of Ophthalmology）上，其作者发现在他们2002年7月的274例连续治疗干预中，有43%得到了RCT支持，有34%具有次一等的观察证据，剩下的23%要么尚无任何证据支持，要么与现有证据相反。 关于当今医学在多大程度上具有证据支持，其他衡量方式得出的结果也与上述论文类似。很显然，在医学治疗方面，今天的我们要比1963年时更有信心；不光是治疗方法取得了进步，我们对于其真实效果也有了更多的明确知识。 今天医生们所做的事，会有多少被证明有效？ 如何理解对部分试验中“显然”有效的治疗措施的估计呢？他们是怎么断定哪些疗法属于不证自明的范畴，因此无须RCT证据的支持呢？ 小山浩的京都大学团队声称有47种疗法是属于这一类别，其中（和牛津大学一样）包括对心脏骤停者提供电击。他们列举的例子还包括为患阑尾炎的患者切除阑尾，给呼吸困难的人吸氧，患腺热者应当静养观察，静脉深处存在血栓的病人需用华法林稀释血液，而体内停止生产胰岛素或甲状腺素的患者则需要补充相应激素。 利兹大学（吉尔等）1996年的家庭医生研究也将使用甲状腺素列入了43种“已被具有说服力的非试验性证据证实的医疗干预”中。其他疗法也都差不多一样清楚，比如脱水病人需要补充液体。 但这份清单中也包含一些会立刻引发质疑的疗法，例如用某种抗生素来治疗特定的感染症状。有些感染更可能是源于病毒而非细菌，比如扁桃体炎和胸腔感染——虽然他们提及的抗生素都是非常安全的种类，但与所有药一样，有时也会造成危害。（可以基本肯定地说，唯一没有副作用的药就是完全没用的药。） 针对背部疼痛的强效止痛药也进入了效用不容置疑之列。这确有可能是真的，但鉴于更温和的止痛药或许能在提供疗效的同时，具有较低的重大危害（比如胃肠出血）风险，其中也仍存在疑问。 二 当代医学知识的错误主要来自两个方面。 一是由于某个假设看起来显然为真，而未能对其进行适当的检验。激素替代疗法（HRT）就是最近一个很有代表性的例子。 几十年来，更年期后的女性由于自身已不再合成激素，就服用激素进行替代。这是基于人体生理学理论，推测如果给老年人补充年轻时体内会分泌的激素，或许会对人体有益，而且这种想法也不无合理之处。随后的观察显示，在更年期后使用替代性激素的女性确实比未使用的女性寿命更长，健康状态也更好。 但问题是，人们以为这些观察可以构成一项试验，但事实上并不能。这些女性并不是通过随机分配决定使用或不使用激素——她们在进行选择。这意味着，选择了其中一项的女性与选择另一项的女性本身具有差异。直到1993年，才有一项相关试验开展。 女性健康启动项目（Women’s Health Initiative）是美国的一项研究，招募了超过16万名已绝经的女性，并将她们分配到激素替代疗法或安慰剂组。到2002年，由于HRT组中因乳腺癌而死亡的人数已高于预期，这项试验便提前结束了。 根据英国的估算，本国每年因使用HRT可导致额外2000例乳腺癌。尽管如此，女性健康启动项目事实上并非为了测试HRT是否安全而开展的研究，其设立是因为医生们相信它会证明HRT的救治效果。 第二个仍然常犯的错误是仓促接受方向正确，但因尚未被充分完成而不够可靠的试验证据。 抗抑郁药物就是个例子。关于它曾有过很多研究，其中不少也具有随机选择、双盲、变量控制机制，但这些研究不是规模太小，就是时间太短、设计太差、太容易被既得利益者曲解，因而效力受到贬损。政府与医生继续认可此类试验，是因为他们未能理解良好证据基础的本质与重要性。 糟糕的研究显然是不值得信任的，正如那些关于沙利度胺的早期研究，它们本来就没想对药物进行客观评价。有一系列药物可以用来治疗抑郁，很多都只有细微的差别。在理想状况下，我们想知道这些药物从期来看，在人们最关心的疗效上相对彼此的确切效果如何，即是否能帮助人们变得更安全、健康、快乐。 制药公司仅在他们所需的范围内对试验进行资助，目的是说服医生开立处方，说服政府准许其上市，但这也会带来问题。 《新西兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）2008年刊载了一篇对12种抗抑郁药物具有的证据的调查研究（特纳等），其中比较了制药公司在申请监管批准时向食品药品监督管理局递交的试验数据和最终发表供公众查阅的数据。药企在开展临床研究时必须向食品药品监督管理局注册，并提交研究发现的任何结果，但没有义务公开发布。这篇论文找到了74个相关研究，涉及超过12000名病人。 “在食品药品监督管理局检视的具有负面或可疑结论的研究中，”文章指出，“要么没有发表结果（22例），要么采用了在我们看来是在传达正面结果的发表方式（11例），只有3例例外。从已发表的文献看，仿佛有94%的试验得出了正面结论，但食品药品监督管理局的分析却与之相反，显示仅有51%的正面结论。” 这种公开呈现上的差异——被称为“发表偏差”——应当归结于药企只愿意拿出最有利的结果，还是因为医学期刊没有兴趣发表那些指出某种治疗方法效果不显著的研究，作者感到难以判断。 综合所有相关结果来看，食品药品监督管理局批准的所有药物都具有疗效，但这篇论文发现，这些疗效并没有被准确地呈现给医务人员。他们因此得出结论，“选择性发表可能导致医生做出不恰当的处方决策，不符合患者的最大利益。” 更早时候，2004年发表在《柳叶刀》上的一篇论文（惠廷顿等）研究了一类用于儿童抑郁症的抗抑郁药物——选择性血清再吸收抑制剂（SSRI），也发现了同样的结果。把未发表的药企试验合并到已发表的结果中去时，药物的有效性就显得完全不同了；已发表结果中收效似乎压过了危害，但加入了额外据之后，结论却恰恰相反。 这些影响重要吗？一篇2004年发表在《美国医学会杂志》上的论文（陈安文等）给出了肯定的答案。 陈及其团队研究了1994—1995年在丹麦获批的临床试验，并跟踪查看了它们的对外呈现方式。在获得处方许可到公开发表期间，约有三分之二的试验更改了它们原先声称测量的变量——真是种绝妙的试验调整方法，总能产出你想要的结论。（根据统计学惯例，如果一项发现纯属运气的概率低于1比20，就可以认为数值显著。因此，每进行20次试验，就可能有1次得到肯定结果，但实际上不过是运气而已。一项优质的研究会在一开始就声明它的主要测试目标，并坚持不变。） 陈的研究发现，“关于试验结果的报告不仅常常不完整，而且还会存在偏差，或未能遵照程序进行。已发表的文章及相关评论就可能因此失去可靠性，并会高估一项医疗干预的实际疗效”。他们希望监管法规能进行修订，强制研究者以更准确、完整的方式发表其研究结果。 科克伦协作网的设立是为了实现阿奇·科克伦的目标，让医学获得更强的实证基础。作为一家非政府组织，它的目标是发表针对各类治疗措施可得数据的全面分析。对抗抑郁药物，科克伦协作网也完成了几项综述，其中一篇发表于2004年，特别关注了此类药物研究中可能具有误导性的安慰剂对照方式。 鉴于抗抑郁药物会引起副作用，可以合理认定受试者能分辨出他们是否在服用安慰剂，而要获得安慰剂效应，你得相信自己使用的不是安慰剂，因此这就会造成影响。科克伦协作网的三位研究人员专门检视了那些使用“活性”安慰剂来克服此类问题的试验，这种安慰剂会产生与活性药物类似的副作用，但不具备其主要功效。（他们研究的是一种叫作三环素的抗抑郁药物，通常会引起口腔及鼻腔干燥、便秘等副作用。） 综述找出了9个这样的研究，总共包括751名患者，而它们证明活性安慰剂与三环素之间的效果差异比预期要小得多。他们总结道：“这意味着，在使用惰性安慰剂的试验中，这种揭盲效应可能会虚增抗抑郁药物的有效性。”换句话说，在我们所相信的抗抑郁药物的优良品质之中，大部分都可能只是幻象，不过是设计糟糕的试验所带来的结果。 早在2008年，一篇新发表的论文（基尔希等）将大众的注意力都吸引到了这一议题上，即抗抑郁药物的效果是否远不如大多数医生和患者所相信的那样。这篇论文最奇特的地方在于，其中大部分内容都并不新颖。 欧文·基尔希（Irving Kirsch）就职于赫尔大学心理系，2002年他还在康涅狄格大学时，就发表过一篇十分相近的研究。当时，他研究了1987—1999年提交给食品药品监督管理局审批的6种最流行的抗抑郁药物的相关数据，并发现这些药物的几乎所有（80%）功效都是来自安慰剂效应；剩下的20%效果虽然的确存在，但并不重要，在通常用于测量抑郁程度的汉密尔顿抑郁量表中，其造成的差异只有2分。 英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）是为独立评估医疗措施有效性与安全性而设立的政府机构，而它所设定的临床有效临界点为3分。（某种药效可能在统计上显著存在，但对病人来说却因效果太小而不值得一试，尤其是已知存在一定概率会发生副作用的情形下。）基尔希2008年的研究是关于4种新出现的抗抑郁药物，想看看它们是否会影响患者的抑郁程度。结果发现，这些药物的整体影响与此前的药物类似，也低于NICE认为真正具有价值的最低水平。对于少数抑郁程度最严重的患者来说，药物带来的差异还稍微大些。 他们2008年的论文引起了大量公众关注，但其中发现的问题其实早已在2002年的论文中就出现过。这件事说明了另外一个问题：信息传播与开始时的信息收集同样困难。 比起广泛使用这些基本上毫无效果的药物，还有更糟的事。抗抑郁药物并没有造成像有毒的磺胺类灵药或沙利度胺那样的丑闻，却提醒着我们，我们作为医生或病人需要了解关于医疗措施的全面效果，但目前的监管框架并不能保证我们获取此类信息。 在过去，往往要到令患者死亡或终身残疾的悲剧发生后，监管改革才会跟上。但现在我们有机会去自发地对其进行改良，而不必等到下一场医疗惨剧的曝光来迫使我们采取行动。 三 试验的发展之路是一个关于思维进步的故事，它为世界普降甘霖，却几乎不为人知。 检测与试验一直是人生的一部分，如果它们无法在骗人的疗法和有毒的药方面前保护我们的周全，这就是个严重的问题。一项试验除非方法充分，否则就不可信赖，而其方法的质量也就决定了结果的质量。这些方法既有可能比猜测好不了多少，也可能像双盲随机对照试验那样严谨可靠，如果不理解这一点，光是用用“检测”“实验”“试验”这样的字眼儿可是不够的。 留意前辈已经犯过、记录过、报告过的错误，对我们会非常有用。这让我们不仅能更深刻地理解他们的谨慎与烦恼，也略微降低了重蹈他们覆辙的可能性。 历史学家常说，以别人看待自己的方式来看待他们，并为他们没能做得更好寻找理由，这就是“同情”。但在我看来，这种做法显得居高临下。那些认真思考如何帮助患病同伴的人并不是想要做到“可期望的最好水平”，他们也不指望自己的理论“以当时人们对世界的理解方式来看是完全合理的”。他们只是想为病患做些好事，同时揭示真理，而我们只有明白他们是如何屡次失败时，才会给予他们最认真的对待。 在1971年首版发行的著作《有效性与效率》中，阿奇·科克伦写道： 在过去20年中，用词上两个最显著的变化是相比其他证据类型，“看法”一词的使用增加，而“试验”一词的使用减少。更多使用“看法”一词无疑有多种原因，但我可以肯定，其中贡献最大的一定是电视采访者与制片人。他们希望所有东西都能简短、引人注目、非黑即白，任何关于证据的讨论都会因为冗长、无聊、含糊而被剪掉。我很少听到哪位电视采访者询问采访对象，他关于某段表述的证据是什么。 刘易斯·托马斯（Lewis Thomas）生于1913年，比科克伦小4岁，并于1937年在哈佛大学医学院获得行医资格。除了磺胺类药物以外，他发现当时的医院能提供给病人的比旅馆住宿没多多少。他写道：“你能不能活下来，要看疾病自身的自然进程。药物的作用很小，甚至没有。” 尽管情况很差劲，但当他回头想想父亲受到的医学教育时，还是惊叹于医学进步之大。他的父亲比他早25年毕业于哥伦比亚大学，在当时他所接受的前沿教育中，关于人体的真理已经比过去所知要多得多。 20世纪初，支持医学的科学知识已经十分先进——病理学、微生物学、生理学、化学乃至药理学。但在临床实践中，医学与数千年前的状况几无差别。“一篇又一篇论文，”托马斯在阅读父亲的书籍时发现，“都重申着放血、火罐、强力通便、用发疱药膏拔水疱、把身体浸入冰水或难以忍受的烫水的好处……没完没了地熬煮、混合植物提取物，而其根据完全是异想天开。” 人类的能力已经超乎想象，而无能的地方也令人匪夷所思。正当盖伦建议使用无效的药剂和水蛭时，古罗马人已经建造了建筑与工程上的奇迹。当托马斯的父亲正在学习几乎相同的药剂与水蛭时，爱因斯坦已经提出了相对论，飞机也已飞向天空。 医学所缺少的就是实验方法。人类能将实验方法应用于硬科学，但医生却还相信直觉的力量。他们依赖不断的试错，而且由于全无章法，导致结果全无用处。正如刘易斯·托马斯所写： 我最大的希望就是删掉头两年的大部分课程，以便留足空间，开几门关于医学愚昧之处的课，这样学生才能在一开始就清楚地了解医学尚不知道的事。 现代医学中有一个辛酸的笑话：人们对某项论点的确定程度与他们用于支持这个论点的证据数量成反比。越是缺少可靠的试验证明，人们就越是态度坚定，仿佛信心就像浆粉一样，只要施以足够的热情，就能把想法与事实牢牢地黏合在一起。 但历史证明，还有更好的做法。我们的很多观点可以得到检验，而可以被检验的观点就应当接受检验，还有什么比认识到这一点对我们更有帮助呢？过去的医学错误告诉我们，如果一项理念是基于无法检验或尚未经受检验的理论，就需要常怀谦逊。随机对照试验已经将医院和家庭中的许多痛苦与错误一扫而空，并代之以慰藉与治愈。试验里可能充斥着统计数据，既不好懂，施行起来又费力气，但它们仍然富有魅力，这种魅力来源于一种能够揭示我们身处的现实的力量。 似乎我们的天性就是易于轻信而不擅怀疑。我们都有简化并混淆事物的倾向，容易落入思维惯性，任其将我们带向失败。但一旦认识到这点，我们就能抵御其影响。在面对关于世界的特定问题，而其答案可以通过试验进行检验时，“科学”就成了“理性”的同义词。如果不要求证据，或者不明白可靠证据所应当具备的特质，我们就会不堪一击。 在医疗行业中，很多人因临床试验的兴起而感觉受到了威胁。他们害怕统计数据，或者说害怕别人比他们更懂这些数据的感觉。这些人说，临床试验不能代替病人与医生之间丰富复杂的互动。但其实没人说过它能够替代，或者应当替代。试验能告诉你关于世界的某些真相，而对其他则并不置喙。它们能提升你进行决策的能力，却不等于要否认决策的重要性。 随机对照试验技术自有其瑰丽之处，但完全不适用这一技术的人生也同样壮美。没有统计检验或试验设计能分辨出你是否正坠入爱河，或是否在被人爱着。这并不是说试验与统计学就没有用处，它们不过是有着自己擅长的领域，那是另一片丰饶之地。试验与数据能揭示真理：它们是理解世界的工具，也是改良世界的利器。
孙高翔
主治医师
清华大学玉泉医院
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