广州市黄埔区夏港街社区卫生服务中心

新生儿双侧永久性严重听力下降的患病率约为1.1例/1000新生儿；每1000名新生儿中可能还有1-2名发生双侧轻至中度听力下降或单侧听力下降。由于新生儿听力筛查策略的实施，目前听力下降检测出的年龄已大大降低。随着年龄的增长，儿童还会因多种病因失去听力，例如颞骨骨折、耳毒性药物、遗传性听力损失的延迟发作等，据估计，18岁以前儿童的听力下降患病率高达18％。早期识别儿童听力下降，进行早期干预，包括使用助听器和强化言语治疗，可带来更好的结局。

先天性听力下降

永久性先天感觉神经性和混合性听力下降的最常见原因是先天性巨细胞病毒感染，颞骨结构异常和遗传原因。先天性巨细胞病毒感染是导致听力下降的主要原因，也很常见。先天性感染，包括梅毒和风疹，也可能会导致听力下降。风疹曾经是先天性感觉神经性耳聋的最常见病毒原因，现在由于孕妇接种疫苗而变得罕见。

许多解剖异常也与遗传原因有关，包括腮-耳-肾综合征和CHARGE综合征。腮-耳-肾综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，主要表现为听力下降、耳前瘘管、鳃裂发育异常、肾发育不良等。CHARGE综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，主要表现为：眼残缺、心脏病变、后鼻孔闭锁、生长发育障碍和/或中枢神经系统畸形、性腺发育不良、耳畸形和/或耳聋。

听力下降的发生率在早产儿中有所增加，并随胎龄和出生体重的增加而发生率下降。新生儿重症监护病房（NICU）中，1.2％至7.5％的婴儿会出现听力下降；出现以下情况时，NICU相关听力下降发生率会增加：高胆红素血症，败血症，新生儿细菌性脑膜炎，坏死性小肠结肠炎，长时间机械通气，耳毒性药物，使用体外膜肺氧合等。

迟发性听力下降

如果家长发现孩子的听力、说话或交流有些问题，需考虑到迟发性听力下降的可能性。如果存在围产期危险因素，例如先天性巨细胞病毒感染或体外膜肺氧合，也可能发生迟发性听力下降。超过119个基因与感觉神经性或混合性听力下降有关。其中，综合征占所有遗传原因的30％，常与迟发性或进行性听力下降有关，包括Pendred综合征，Usher综合征和Alport综合征。

Pendred综合征是遗传性感觉神经性听力下降的最常见综合征，与甲状腺功能不全、甲状腺肿、前庭导水管增大和Mondini内耳发育不全有关。 Usher综合征也是常染色体隐性遗传病，具有3种临床类型，可基于听力下降程度、前庭功能障碍和视力丧失发病年龄进行分型。 Alport综合征通常在儿童晚期发现，可出现肾功能衰竭、眼部异常和进行性感觉神经性听力减退。

一些非综合征性隐性基因也与进行性感觉神经性听力下降有关，这些儿童可能在新生儿听力筛查中表现正常，随着年龄增长而出现进行性耳聋。这些基因包括GJB2，MYO15A和STRC。进行性听力下降的常染色体显性基因包括TMC1和KCNQ4。

先天性感染后也可能发生迟发性听力下降。基于既往报道，产前暴露于弓形虫病、风疹、巨细胞病毒、疱疹病毒、梅毒等是先天性听力下降的常见原因。但是，这些微生物的流行病学已经改变，在许多国家，已剩下先天性巨细胞病毒感染是造成迟发性听力下降的主要原因。所有新生儿中先天性巨细胞病毒感染的患病率为0.4％至2.3％。在确诊为先天性听力下降的婴儿中，有6％至7％有先天性巨细胞病毒感染。但是，高达43％的先天性巨细胞病毒感染婴儿在新生儿听力筛查中正常，随后在婴儿期或儿童期出现感觉神经性听力下降。

前几年爆发了寨卡疫情，数据显示，先天性寨卡病毒感染可能导致听觉丧失。2019年对包含巴西、哥伦比亚和美国266名寨卡感染婴儿和儿童在内的10篇文章进行分析发现，听力下降发生率范围为6％至68％。还需要更多的研究来确定进行性听力下降的可能性，并更加明确听力下降的实际患病率。

获得性听力下降

出生后的获得性听力下降的原因包括创伤、感染、耳毒性药物使用或自身免疫性疾病。儿童听力下降中，大部分是由于获得性病因引起的。在导致儿童听力下降的可预防病因中，世界卫生组织将31％归因于感染，17％为产后并发症，4％为母婴使用耳毒性药物（如氨基糖苷类），8％为其他原因。

创伤可能导致传导性、混合性或感觉神经性听力下降，具体取决于颞骨损伤的部位和类型。鼓膜穿孔或听骨链损伤可导致传导性听力下降。颞骨骨折可损伤耳蜗、耳蜗神经或引起淋巴管瘘，这通常会导致严重的感觉神经性听力下降。颞骨震荡伤而没有骨折，也可能导致暂时性或永久性感觉神经性听力下降。

感觉神经性听力下降的感染原因包括麻疹、腮腺炎、水痘带状疱疹、莱姆病、细菌性脑膜炎等。与接种疫苗的儿童相比，未接种疫苗的儿童更容易患麻疹和腮腺炎并伴有听力下降。莱姆病可导致听力下降，但较罕见且可以治疗。听力下降常见病因为细菌性脑膜炎，可能是进行性的，最常见的是肺炎链球菌感染。

已知具有耳毒性并可能导致永久性听力损失的药物包括氨基糖苷类、抗肿瘤药（尤其是顺铂）、袢利尿剂；其他药物，例如水杨酸和大环内酯类药物（包括阿奇霉素），导致的听力损失通常是可逆的。密切监测药物剂量和血清水平可以减少内耳损伤的可能性。

自身免疫相关的听力下降原因包括局限于内耳的自身免疫功能障碍或系统性自身免疫疾病，例如Cogan综合征（间质性角膜炎、进行性听力损失和前庭功能障碍）。听力下降通常迅速进展，可能对免疫抑制剂有反应。

参考文献：

JAMA. 2020; 324(21):2195-2205.

京东健康互联网医院医学中心

作者：李延龙，北京协和医学院硕士，专业方向为慢性病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。

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乳腺癌的风险因素有些可改变，有些不可改变。其中许多风险因素，如体重、锻炼和饮酒等，都属于可改变的生活方式危险因素，是适用于所有人包括乳腺癌高危人群可采取的预防措施。另一方面，对于乳腺癌高危人群来说，如果乳腺癌风险主要是由不可改变的风险因素驱动的，比如遗传家族史、乳腺密度高或良性乳腺疾病史，除了改变生活方式外，还需要考虑其他预防性治疗措施（如预防性手术），以降低他们的乳腺癌风险。

乳腺癌高危人群的一般建议

有或没有遗传易感性的女性

乳腺癌高危女性可分为两个亚组，有遗传倾向的女性和没有遗传倾向的女性。在这两类群体中，对乳腺癌风险的认知、心理影响、干预措施接受程度都不相同，因此必须采取 个体化预防策略。

多学科管理模式

对高危女性的干预措施很多都程度较大，而且是不可逆转的，例如，减少乳腺癌风险的预防性手术。因此，需要一个多学科小组进行管理，包括临床遗传学家、放射学家、心理学家、专业护士、乳腺外科医生、妇科医生和整形外科医生等。

生活方式改变

乳腺癌高危女性很多会选择预防性干预措施，但这些措施不能替代生活方式改变，即使采取了主要的预防性干预措施，乳腺癌的一些残余风险仍然存在。应在随访期、术后复诊时，与患者讨论生活方式改变的重要性。

药物预防措施

他莫昔芬等选择性雌激素受体调节剂(SERMs)和芳香化酶抑制剂(AIs)是乳腺癌内分泌治疗的主要药物。这两类药物对乳腺癌预防性治疗都有一定的作用。纳入3000多名参与者的9项III期试验的强有力证据显示， SERMs可使乳腺癌发病率降低约38%。

两项大型III期试验，IBIS-II和NCIC-MAP.3分别评估了阿那曲唑和依西美坦作为乳腺癌预防性治疗的效果，结果显示， AIs可降低至少50%的乳腺癌发病率，不过，这些益处仅限于预防ER阳性乳腺癌。主要的指南，如英国NICE指南、美国临床肿瘤学会(ASCO)指南、NCCN指南等，都建议医生与乳腺癌高危女性共同讨论预防性治疗策略。

长期获益

IBIS-I试验的长期随访结果(中位16年)值得关注，结果显示， 他莫昔芬在治疗后可持续降低乳腺癌的发病风险，有益作用在0-10年和10年后相似。这种较长的治疗后获益对预防性治疗策略有重要意义，而且副作用一般仅限于积极治疗期间。

有高危病变的女性获益更大

NSABP-P1试验显示，与试验中的总人群相比， 他莫昔芬对有非典型性增生女性的预防作用更大(乳腺癌风险降低：86% vs 49%)。在IBIS-II试验中，与无良性乳腺疾病的女性相比，预防性使用阿那曲唑可使有小叶原位癌(LCIS)、非典型性增生、乳腺增生的女性获得更大的益处。然而，在NCIC-MAP.3试验中，患有LCIS或非典型性增生的女性使用依西美坦获得的益处，与不伴有这些疾病的女性没有显著差异，不过该试验的中位随访时间更短，导致亚组分析的事件更少。 预防性治疗措施对有癌前病变/良性乳腺疾病的女性有更大的作用，可能也与他莫昔芬有长期持续性疗效有关。对AIs试验进行更长时间的随访将有助于探索这方面的问题。

对死亡率和肿瘤亚型的影响

没有一项乳腺癌预防性治疗试验是以乳腺癌事件或全因死亡率为终点设计的，因此，对死亡率的影响，无法得出有意义的结论。这些试验中发生的乳腺癌数量很少；由于乳腺癌存活率较高，乳腺癌死亡人数更少。此外，乳腺癌事件发生后的随访时间也不够长，如随访时间最长的IBIS-I试验的随访时间只有8年左右。对于ER阳性乳腺癌，需要更长的随访时间才能看到有意义的生存差异。

SERMs试验中观察到ER阴性肿瘤略多(160 vs 131)。目前，在AIs的试验中没有观察到这种差异性结果。 在不同肿瘤分期、不同淋巴结状态和不同肿瘤大小的亚组中，没有观察到他莫昔芬的疗效有显著差异。

研究显示在 预防ER阴性肿瘤方面缺乏益处，或此类肿瘤的发生率更高，应是BRCA1突变携带者使用他莫昔芬作为预防治疗的重要关注点，因为在这些女性中发生的乳腺癌，几乎有三分之二是ER阴性肿瘤。在BRCA2突变携带者中，这种担忧要更少。NSABP-P1试验的数据基于极少量的事件，显示他莫昔芬的获益似乎仅限于BRCA2携带者，BRCA1携带者缺乏获益。

手术预防 vs 药物预防

手术预防和药物预防的重要区别在于风险降低的程度和可逆性/不可逆性，药物预防可以灵活进行，在出现副作用时可以停止，但手术干预是不可逆的。

乳腺癌高危女性群体由2个亚组组成：已知有基因突变的女性和没有高危突变的女性。前一类人的高危状态往往在更早的时候就被发现，终身风险估计往往比后一组高得多。在监测一段时间后， 在适当的年龄进行手术降低风险往往是高危基因突变携带者的首选干预措施。然而，这段监测期提供了一个讨论和实施药物预防性治疗的机会。年轻的BRCA1突变携带者预防性使用SERMs仍存在顾虑，然而，这种顾虑不应妨碍对其他突变携带者进行个性化预防。

预防性双侧乳腺切除术（BRRM）对没有突变的高危女性的益处尚未得到证实，对侧降低风险的乳房切除术(CRRM)也未被证实能为这些高危女性带来风险降低或生存的益处。许多这样的女性在40多岁时被归入高危类别，可能接近绝经年龄，这就增加了预防性治疗的选择，包括在绝经后不久开始进行更有效的AIs预防性治疗；也可以根据对副作用的耐受性/个人偏好来选择预防措施。因此， 对于没有已知基因突变的高危女性，药物性预防可以作为预防性干预的首选。

参考文献：
Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2020; 65:18-31.

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作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。