石家庄市裕华区银通北社区卫生服务站

丙型肝炎持续是一个严重的公共卫生问题，2015年，全世界丙肝人数估计有7100万。丙肝直接抗病毒药物（DAA）的出现，使得丙型肝炎的治疗取得了显著进展。但需要关注的一个重要问题是，全球感染丙肝病毒的育龄女性和孕妇人数在增加，而妊娠期活动性丙肝与妊娠期胆汁淤积以及母婴传播的风险增加相关。有些指南和国家建议在怀孕期间进行更普遍的丙肝筛查，许多研究者也在对怀孕期间进行丙肝治疗的有效性和安全性开展了调查。

妊娠期丙肝的流行病学

对欧盟2005-2015年数据进行的系统评价估计，孕妇中丙肝的患病率为0.1%-0.9%。在非洲进行的一项荟萃分析估计，从2003-2015年，孕妇中丙肝的患病率为3.4%。最近对美国所有活产婴儿的评估显示，丙肝感染率从1.8/1000名活产儿增加到4.7/1000名活产儿。美国CDC对2000-2015年的数据进行分析发现，全国分娩女性中丙肝感染率增加了400%以上，从0.8/1000增至4.1/1000。在波兰等国家（从1998-2012年）进行的研究也显示，随着时间的推移，怀孕期间丙型肝炎的患病率有所上升。

既往推荐孕期的丙肝筛查是针对高风险人群进行，不过也有越来越多国家考虑孕期采取更普遍的丙肝筛查。更普遍的筛查需要考虑到成本效益，也要考虑到初始筛查后何时重新筛查的问题。目前欧洲肝病研究协会和亚太肝病研究协会都还是推荐对高风险人群的筛查，没有针对更普遍筛查更新推荐意见。

丙肝的母婴传播风险

妊娠期丙肝得到诊断的一个重要意义是了解母婴传播风险。2014年的一项荟萃分析对1997-2012年109项丙肝女性研究进行了分析，估计母婴传播率为5.8%，合并感染HIV女性的母婴传播率明显更高，达到10.8%。此外，在对接受HIV治疗的女性进行的观察研究中，发现母婴传播率降低了，表明抗HIV治疗可能是降低丙肝母婴传播风险的一种潜在有效的干预措施。

最近，一项来自美国的队列研究报告了丙肝母亲中的母婴传播率为3.6%。西班牙最近的一项研究估计，丙肝合并HIV感染母亲的母婴传播率为7%。然而，鉴于婴儿中的丙肝检测率较低，关于丙肝母亲所生婴儿中丙肝真实患病率的数据有限，因此准确估计母婴传播风险存在一定的挑战性。例如，在对8119名丙肝女性进行的一项研究中，只有84名（16%）婴儿接受过丙肝检测。同样，在另一项以人群为基础的回顾性队列研究中，只有30%的高危婴儿接受过丙肝检测。在一项对3000名孕妇的前瞻性研究中，母婴传播风险远远高于回顾性研究中的发现，3000名女性中，丙肝阳性女性有46例，其中8例新生儿出现了母婴传播（17.39%）。高母体病毒载量被确定为母婴传播的主要危险因素。

丙肝对妊娠结局的影响

妊娠期感染丙型病毒与不良的产科结局相关。在一项对超过400万名女性进行的大型荟萃分析中，有5000多人感染了丙肝病毒，结果发现早产和丙肝存在显著相关性。同样，瑞典一个纳入了2000多名丙肝新生儿的注册研究报告，在调整产妇年龄、吸烟、BMI、糖尿病和饮酒等因素后，丙肝与早产和新生儿死亡存在关联。妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）可能是最具确定性的丙肝相关的妇产科结局，妊娠前患有丙型肝炎的女性发生ICP的风险明显更高。考虑到这一风险的显著增加，以及ICP与不良胎儿结局的关联，患有丙型肝炎的女性应该在产前就这一潜在风险进行咨询。但目前尚不清楚妊娠期丙肝治疗或清除是否会降低ICP或其他不良妊娠结局的发生风险。

孕期直接抗病毒治疗（DAA）的注意事项

以前的AASLD/IDSA指南建议避免怀孕期间进行治疗，但目前的建议更新为：在患者和医生讨论潜在的风险和益处后，可以考虑在怀孕期间进行治疗。理想情况下，女性应该在怀孕前接受治疗，但如果在怀孕期间诊断出丙肝，就应讨论何时能够开始治疗丙肝。一项调查结果显示，超过一半的受访者表示会考虑在怀孕期间接受DAA治疗以预防母婴传播。

孕妇的安全是最重要的。真实世界的数据有限，许多动物生殖研究表明DAA在这种情况下的安全性，即没有发现索非布韦疗法或泛基因型丙肝鸡尾酒疗法(G/P)会导致新生儿不良发育结局。因为动物模型中显示DAA是安全的，目前众多研究在探讨怀孕期间或分娩后立即使用DAA的疗效和安全性。最近，匹兹堡开展了首个针对怀孕期间进行HCV治疗的试验。9名妊娠中期和晚期的患者入组，并接受12周疗程的索非布韦/雷迪帕韦治疗，结果显示治疗安全有效且耐受良好。但是，该研究的样本量还是太少了。其他研究还正在开展中。

因此，在还没有足够的安全性数据的情况下，许多医生在考虑孕期使用DAA治疗时犹豫不决，还需要更大规模的研究来确定DAA在怀孕期间的安全性和有效性。众所周知，药物暴露的最高潜在致畸风险发生在妊娠早期，因此非常有必要评估妊娠早期的治疗安全性（以及母乳喂养期间）。现在的指南建议，怀孕期间的治疗需要孕妇和医生基于获益/风险来共同决策。

总结

在过去十年中丙肝的流行病学发生了变化，需要加强对育龄期女性和怀孕期间丙肝感染的关注。尽管一些地区已经建议在怀孕期间普遍进行丙型肝炎的筛查，但尚不清楚这些建议是否会在国际层面上得到更广泛的推广，也不清楚在怀孕期间全面筛查是否会导致丙肝诊断显著增加。未来的研究方向应包括：评估妊娠期进行DAA治疗的成本效益、可行性和有效性，以及开发最佳的诊疗模式以降低母婴传播的风险。

参考文献：

J Hepatol. 2020; S0168-8278(20)33814-9.

京东健康互联网医院医学中心

作者：梁辰，约翰霍普金斯大学公共卫生学院流行病学硕士，主要研究方向为慢性病流行病学。

参考文献：

[1]丁盛玲.盆底重建术的术前与术后护理体会[J].中国临床保健杂志,2011,14(04):445.

[2]张志霞,顾雪敏,李怀芳.加速康复外科在盆底重建围手术期中的应用进展[J].同济大学学报(医学版),2021,42(06):846-852.

[3] 张园红.综合护理干预方案对盆底重建术后尿潴留的预防作用[J].河北北方学院学报(自然科学版),2021,37(08):25-26+29.

[4]石俊静,职梅,路萍.围术期护理对行盆底重建术治疗的盆底功能障碍性疾病女性患者的干预效果[J].慢性病学杂志,2021,22(06):877-879.DOI:10.16440/j.cnki.1674-8166.2021.06.016.

[5]张晓丽,陈海燕.中老年女性全盆底重建术围手术期护理体会[J].青海医药杂志,2013,43(12):41-42.

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降血脂是降低心血管发病率和死亡率最有效的措施之一。通过他汀类药物、依折麦布或蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型抑制剂（PCSK9i）降低低密度脂蛋白（LDL-C）的临床获益已被充分证实。

胆固醇治疗研究者协作组(CTT)通过系统综述的方法评估了他汀类药物降低LDL-C的临床获益1。21篇研究的Meta分析表明：使用他汀类药物可以使LDL-C降低1.07mmol/L，每降低1.0mmol/L LDL-C 可使主要心血管事件降低21% (95% CI 19-23; p<0.0001)。CTT进一步评估了强化他汀治疗的临床效果，结果发现：强化他汀治疗可以在常规治疗的基础上降低LDL-C 0.51mmol/L，每降低1.0mmol/L LDL-C可进一步降低主要心血管事件28%（95% CI 22-34; p<0.0001）（见下图）。

图源：Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials

依折麦布是一种非他汀类的降脂药物，通过靶向作用于 Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) 蛋白减少肠道对胆固醇的吸收。在他汀类药物治疗的基础上加用依折麦布可进一步降低 LDL-C 23%-24%。为了考察依折麦布能否能否降低心血管事件，IMPROVE-IT研究2纳入18,144名急性冠脉综合征患者，将其随机分为联合用药组（阿托伐他汀40mg联合依折麦布10mg）和他汀单药治疗组（阿托伐他汀40mg联合安慰剂）。治疗期间，联合用药组LDL-C控制水平为53.7mg/dL，而他汀单药治疗组为69.6 mg/dL。随访7年后，联合用药组主要终点事件发生率为32.7%，而辛伐他汀单药治疗组为 34.7%（HR 0.936，95% CI 0.89-0.99）（Kaplan–Meier曲线见下图）。两组间肌肉、胆囊和肝脏系统不良反应及癌症的发生率无显著性差异。

图源：Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes

依洛尤单抗是一种已在我国上市的PCSK9i。在FOURIER研究3中 ，27,564 名接受他汀类药物治疗且LDL-C≥70mg/dL的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者被随机分为依洛尤单抗组（每两周 140 mg或每月420 mg）或安慰剂组。主要研究终点是由心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定心绞痛或冠脉血运重建住院的复合终点。次要研究终点是心血管死亡、心肌梗死或中风的复合终点。

经过48周的治疗，依洛尤单抗组LDL-C水平从92mg/dL降至30mg/dL（中位数），与安慰剂相比下降59%(P<0.001)，同时，依洛尤单抗显着降低了主要研究终点（9.8% vs. 11.3%；HR 0.85；95%  CI  0.79-0.92； P<0.001）和次要研究终点（5.9% vs.7.4%; HR 0.80；95% CI，0.73 - 0.88；P<0.001）发生率（见下图）。

图源：FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease.

为了了解美国ASCVD患者LDL-C控制情况，Cannon CP等人开展了前瞻性的观察性研究GOULD4。该研究共纳入2016.12-2018.07期间符合纳排标准的ASCVD患者5006名，依据患者情况，将其分为三组：（1）PCSK9i组（接受了PCSK9i治疗）；（2）LDL-C≥100mg/dL且未接受PCSK9i组；以及（3）LDL-C水平70-99mg/dL且未接受PCSK9i组。经过2年的治疗，仅有17.1%的患者接受了强化降脂治疗。在LDL-C≥100mg/dL及70-99mg/dL患者中，分别有22.4%和14.4%的患者接受了强化降脂治疗，6.4%和6.3% 的患者增加了他汀的使用剂量；6.8%和4.5%的患者加用了依折麦布；6.3%和2.2%的患者加用了PCSK9i。91.7%的PCSK9i的患者在两年后仍然接受PCSK9i治疗。在接受了血脂检测的患者中，LDL-C≥100mg/dL，70-99mg/dL以及PCSK9i组分别有21.0%、33.9%、52.4%的患者达到了LDL-C<70mg/dL的治疗目标。

虽然2018美国心脏病学会指南以及2020年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会最新指南均强调了ASCVD患者血脂达标的意义，但大部分血脂>70mg/dL的患者并未得到强化降脂治疗，三分之二的患者血脂仍然高于控制目标。相信这种情况在我国也同样存在，血脂达标仍将是未来我国公共卫生工作的重要内容。

参考文献：

1. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: ameta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376(9753):1670-1681.

2. Cannon CP, BlazingMA, Giugliano RP, et al. IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372(25):2387-2397. 

3. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;376(18): 1713-1722.

4.  Cannon CP, Lemos JA, Rosenson RS, et al. Use of Lipid-Lowering Therapies Over 2 Years in GOULD, a Registry of Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease in the US. JAMA Cardiol 2020. doi: 10.1001/jamacardio.2021.1810. Online ahead of print.

京东健康互联网医院医学中心  

作者简介：李丹丹，首都医科大学附属北京友谊医院，研究方向为循证药学。为患者提供专业的用药指导，同时为临床医护人员提供最佳用药参考。

妊娠期间急性肾损伤(AKI)是孕产妇以及胎儿发病和死亡的一个重要原因。AKI与慢性肾病(CKD)和终末期肾病(ESKD)、不良心血管事件的风险增加、住院时间更长相关。早期识别和治疗妊娠期AKI至关重要，是挽救生命的潜在措施。

由于产前诊疗的改善，发达国家妊娠相关AKI的发病率较低，但最近十年来，研究发现，美国的发病率几乎增加了3倍，可能是因为以下原因所致：孕妇年龄较大，合并症较多，AKI检出率较高，妊娠期高血压的发病率增加，肥胖率增加。相比之下，发展中国家近年来妊娠相关AKI总体上有所下降，但发病率仍然高于发达国家。在印度，住院女性中妊娠相关AKI从20世纪80年代的15%下降到21世纪初的1.5%。一项来自中国的研究显示，妊娠相关AKI的发病率下降了0.2%-1.8%。

妊娠期AKI的诊断

临床实践中，妊娠期AKI的诊断并未标准化，因为妊娠相关AKI的定义不一致。而且妊娠期肾小球超滤导致血清肌酐的生理性降低，会影响AKI的检测。 目前妊娠期AKI的诊断尚无明确的标准。应注意妊娠期血清肌酐水平的变化趋势，在特定的临床环境下，即使肌酐的微小变化也能敏感地反映早期肾损伤。例如，在新发高血压的女性患者中，伴随着血清肌酐增加0.3 mg/dL、肝酶增加以及血小板减少，就反映了AKI的可能，需要密切随访肾功能。对AKI的初步评估应包括，全面回顾患者的CKD、慢性高血压、糖尿病、先兆子痫、系统性红斑狼疮和肾小球疾病史。

妊娠剧吐和感染性流产是妊娠早期发生AKI的常见原因。大多数发生在妊娠中期和晚期的AKI，与先兆子痫、HELLP综合征(以溶血、肝酶升高和血小板减少为特点)、AFLP(急性妊娠脂肪肝)、TTP(血栓性血小板减少性紫癜)等血栓性微血管病和胎盘早剥等妊娠并发症有关。非典型溶血尿毒综合征 (aHUS)和非甾体抗炎药（NSAID）引起的肾损伤，是产后AKI的常见原因。

诊断评估应包括尿液分析、尿液显微镜检查、全面代谢检查、凝血检查、适当的血清学检查以及对用药史的全面检查。妊娠期血清补体水平升高是因为肝脏合成增加，这使得狼疮性肾炎的诊断变得复杂。 应当进行肾脏超声检查以排除梗阻性原因所致AKI，例如病理性肾积水。由于妊娠期高凝状态，如怀疑栓塞性疾病， 应行多普勒超声检查。妊娠中晚期AKI的常见原因，如先兆子痫、HELLP综合征、TTP、aHUS、AFLP和狼疮性肾炎，可能会有重叠表现，需要详细评估。

当实验室评估AKI无法下诊断时，可以考虑肾活检，因为明确诊断有助于采取合适的治疗，超过活检带来的风险。肾活检的决策要基于妊娠时期、可用的治疗方案和妊娠活力。妊娠晚期的活检有更高的并发症风险，尤其是妊娠25周后， 建议活检在妊娠早期和中期进行，最好避免在妊娠晚期进行活检，除非AKI治疗可显著改善母婴结局。

根据胎儿成熟度和肾功能下降对胎儿和母亲的影响，在可行的情况下，应 权衡提前分娩的可能性。对于妊娠晚期的孕妇来说，在活检前分娩可能是一个更为谨慎的选择，尤其是在胎儿已经达到存活能力的情况下。应与患者充分讨论并发症和风险，包括大出血需要输血、栓塞、严重产科并发症和胎儿死亡的风险。 AKI发生风险高的女性应在产后进行评估，定期监测血压、肾功能和蛋白尿情况，包括怀孕前患有CKD的女性和怀孕期间出现先兆子痫的女性。

妊娠期AKI的处理

妊娠期AKI的治疗应该由一个多学科团队来进行，由肾脏科医生、产科医生和新生儿医生组成。 治疗妊娠相关AKI的一般措施包括：确定肾损伤的原因，静脉液体复苏，必要时及时开始透析，必要时提前分娩。

静脉液体复苏对于肾前性AKI至关重要，但对于有先兆子痫的女性，因为有发生肺水肿的风险，因此应谨慎进行静脉液体复苏。肾损伤并发症的治疗方法与非妊娠患者相似，例如，对代谢性酸中毒使用补碱疗法，对容量超负荷使用袢利尿剂，对贫血患者输血，对高钾血症使用钾结合剂。

AKI的特异性治疗取决于肾损伤的根本原因。 肾小球肾炎的治疗包括类固醇和免疫抑制剂，当对孕妇使用时，应权衡风险和益处。抗代谢药物，如霉酚酸酯，由于其致畸性，在妊娠期间禁用。妊娠期间或可使用低剂量类固醇，但需监测妊娠期糖尿病的发生。 硫唑嘌呤和钙调神经磷酸酶抑制剂(环孢素和他克莫司)不是致畸药物，是妊娠期常用的免疫抑制药物。妊娠期间需要较高剂量的他克莫司和环孢素来达到治疗目标，因此应经常监测药谷浓度。

重度先兆子痫、HELLP综合征和AFLP的治疗，需要及时分娩。 如果在妊娠34周前分娩，则应给予糖皮质激素以降低新生儿呼吸窘迫综合征的风险。

血栓性微血管病(包括TTP)和非典型HUS的治疗，包括血浆置换和依库珠单抗(用于aHUS)。ADAMTS13缺乏性血栓性微血管病(TMA)的患者，治疗目标是通过血浆置换恢复酶活性，如果血浆置换失败， 利妥昔单抗是一种治疗选择。但妊娠相关TMA应谨慎使用利妥昔单抗，在不到10%的新生儿中观察到了胎儿毒性（血小板减少、嗜中性粒细胞减少和B细胞减少），短期获益还是存在的，目前还没有研究对利妥昔单抗在新生儿中的长期安全性进行评估。

总结

妊娠期AKI与孕产妇死亡率增加以及孕产妇和胎儿不良结局有关。在怀孕期间，应定期监测肾功能，特别是高危女性。妊娠期AKI的诊疗需要一个多学科团队来对孕妇进行管理，以改善产妇和胎儿结局。目前，妊娠期AKI仍然没有得到充分的认识，需要继续探索其长期影响。

参考文献：

Adv Chronic Kidney Dis. 2020;27(6):455-460.

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。