成都本草堂康复医院

TWILIGHT研究的一项新分析表明，在参与研究的皮下冠状动脉介入（PCI）的高危人群中，早期停用阿司匹林并继续服用替格瑞洛单药治疗的益处在女性和男性中是相似的。

但是，在分析中有一些有趣的观察结果表明，这种策略对女性可能有额外的获益。

"这些数据支持在女性和男性中使用替格瑞洛单一疗法，重要的是表明，因为女性的出血率较高，女性出血的绝对风险降低更多，"纽约市西奈山伊坎医学院泽纳和迈克尔·维纳心血管研究所的资深作者罗克萨娜·梅兰（Roxana Mehran）说。

Mehran补充说:“这些数据也支持对女性进行前瞻性的双重抗血小板治疗降级研究的必要性。”

TWILIGHT研究的主要结果表明，在短时间的双重抗血小板治疗后，与持续的双抗治疗相比，替格瑞洛单药治疗策略可减少PCI术后出血或缺血事件高危患者的出血，但不增加缺血事件。

这项新的基于性别的分析由医学博士Birgit Vogel于5月15日在美国心脏病学院(ACC) 2021年线上科学会议上提出。该研究也发表在JAMA心脏病学网站上，与ACC的报告一致。

同样来自维纳心血管研究所的Vogel解释说，鉴于女性PCI术后出血风险高于男性，目前的分析是为了调查TWILIGHT研究的结果是否因性别而异。

“目前的分析表明，虽然女性的出血风险确实高于男性，但调整基线特征后，出血风险不再显著；缺血事件在两性之间是相似的，”她报告说。

她补充说："结果显示，在经过3个月的双重抗血小板治疗后，在男性和女性中，停用阿司匹林而继续使用替格瑞洛与出血减少和缺血性获益均有关。”

TWILIGHT试验随机化了7119名有缺血性或出血事件高风险的患者，他们至少成功地接受了一个药物洗脱支架进行PCI治疗，并完成了为期3个月的阿司匹林或安慰剂的双重抗血小板治疗，再加12个月的开标签替格瑞洛治疗。

主要结果显示，1年内BARC 2、3或5出血的主要终点在替格瑞洛单药治疗中几乎减半，发生率为4%，而替格瑞洛/阿司匹林组为7.1%(风险比[HR]，0.56)。两组的缺血事件相似。目前的分析集中在这些影响是否因性别而异。

Vogel指出，女性占研究人口的23.9%，年龄比男性大，更有可能患糖尿病、慢性肾病、贫血和高血压，而男性则更有可能是正在吸烟者。男性有冠心病病史比例更多，而女性有ACS的 PCI指征可能性更大。

未经调整的结果显示，1年barc2、3、5出血发生率女性(6.8%)高于男性(5.2%)，HR为1.32 (95% CI, 1.06 - 1.64)。但在调整基线特征后，这变得不显著(HR, 1.20; 95% CI, 0.95 - 1.52)。

Vogel指出，最严重的出血类型（BARC 3和5）在调整基线特征后并没有明显减弱，HR从1.57降低到1.49。。

死亡/中风或心肌梗死的缺血终点在男性（4.0%）和女性（3.5%）中相似，并且在调整基线特征后没有变化。

在两个治疗组中，BARC 2、3或5出血在男性和女性的蒂卡格雷单一疗法中都得到了类似的程度的减少。这一终点从接受双反板治疗的妇女的8.6%下降到仅接受蒂卡格雷勒治疗的妇女的5.0%（经调整的人力资源，0.62），男子从6.6%下降到3.7%（调整后的人力资源，0.57）。但她指出，女性出血的绝对风险降低幅度更大（3.6%）与男性（2.9%）。

Vogel 评论道："如果我们在出血方面有相对的风险降低，而阿司匹林的早期戒断在两性之间是相似的，但女性出血的风险总体较高，那么绝对风险就会降低得更大。

死亡/MI/中风的主要缺血终点在蒂卡格雷勒组与男性（调整后的人力资源，1.06）或女性的双反板组（调整后的HR，1.04）中没有增加。

 妇女死亡率的进一步降低？

然而，Vogel报告说，与男性相比，女性使用替格瑞洛单药治疗更能降低全因死亡率。

“我们发现治疗效果和性别对全因死亡率(一个预先确定的终点)有显著的相互作用，与双重抗血小板治疗相比，接受替格瑞洛单药治疗的女性患者的死亡率显著降低，但男性患者的情况并非如此。

然而，她补充说，这一观察是基于少数事件，不应该被认为是明确的。

Vogel指出，该研究的分析存在局限性，不能显示男性和女性之间的差异，而且该结果仅适用于PCI术后出血高危人群。

纽约西奈山伊坎医学院的医学副教授，Jacqueline Tamis-Holland医学博士在ACC会议上评论了这项研究，称报告“非常有趣”。

她说：“我们知道，众所周知，女性的出血风险高于男性，但这项特别的研究并没有显示出在调整其他混杂变量后出血风险的差异。”

她补充说:“事实上，人们会认为，旨在减少出血的治疗的相对好处将更有利于女性，但这项分析并没有显示出这一点。”

Vogel回答说，在对基线特征进行调整后，女性与男性中最严重出血类型(BARC 3和5)的HR仅得到最小程度的降低，她说:“这仍然让我们认为，还有其他重要因素可能会导致女性出血风险增加，尤其是更严重类型的出血。”

她指出，虽然男女的出血风险有类似的降低，但对女性的潜在死亡率有益。“问题是，这种死亡率受益是否是因为女性的出血减少可能比男性更多，而现实情况是，我们对此没有很多数据。”

Vogel补充说:“我们很清楚出血和死亡率之间的关系，但是性别对这方面的影响还没有得到很好的研究。”这值得进一步研究，以便为女性制定减少出血的策略，因为这是一个非常重要的问题。

[1] Sue Hughes. Early Aspirin Withdrawal After PCI: More Benefit for Women? - Medscape - May 20, 2021.

[2] Vogel B, Baber U, Cohen DJ, et al. Sex Differences Among Patients With High Risk Receiving Ticagrelor With or Without Aspirin After Percutaneous Coronary Intervention: A Subgroup Analysis of the TWILIGHT Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. Published online May 15, 2021.

京东健康互联网医院医学中心 

作者介绍：安迪，硕士，秦皇岛市第一医院临床药师，研究方向为心血管疾病慢病管理，为患者提供专业的用药指导，同时为临床医护人员提供最佳用药参考。

40-50岁：肿瘤。40岁后体质开始下降，体内激素分泌水平发生变化，情绪特别容易波动，慢性病也会找上门。这一时期，结节、肿瘤、心脑血管疾病会初见端倪，家族遗传疾病发病率上升。建议有家族病史、三代以内亲属有发生肿瘤的人，需要提早体检。以胃癌家族史为例，用家人患癌时的年龄减去15年，就是需要做胃镜的年纪。另外，肺癌是我国发病率最高的肿瘤，高危人群应注重低剂量螺旋CT筛查及肿瘤标志物检测。值得注意的是，部分女性在此阶段已进入围绝经期，可通过乳腺彩超、钼靶、肿瘤标志物等检查，对乳腺癌进行早期筛查。

丙型肝炎持续是一个严重的公共卫生问题，2015年，全世界丙肝人数估计有7100万。丙肝直接抗病毒药物（DAA）的出现，使得丙型肝炎的治疗取得了显著进展。但需要关注的一个重要问题是，全球感染丙肝病毒的育龄女性和孕妇人数在增加，而妊娠期活动性丙肝与妊娠期胆汁淤积以及母婴传播的风险增加相关。有些指南和国家建议在怀孕期间进行更普遍的丙肝筛查，许多研究者也在对怀孕期间进行丙肝治疗的有效性和安全性开展了调查。

妊娠期丙肝的流行病学

对欧盟2005-2015年数据进行的系统评价估计，孕妇中丙肝的患病率为0.1%-0.9%。在非洲进行的一项荟萃分析估计，从2003-2015年，孕妇中丙肝的患病率为3.4%。最近对美国所有活产婴儿的评估显示，丙肝感染率从1.8/1000名活产儿增加到4.7/1000名活产儿。美国CDC对2000-2015年的数据进行分析发现，全国分娩女性中丙肝感染率增加了400%以上，从0.8/1000增至4.1/1000。在波兰等国家（从1998-2012年）进行的研究也显示，随着时间的推移，怀孕期间丙型肝炎的患病率有所上升。

既往推荐孕期的丙肝筛查是针对高风险人群进行，不过也有越来越多国家考虑孕期采取更普遍的丙肝筛查。更普遍的筛查需要考虑到成本效益，也要考虑到初始筛查后何时重新筛查的问题。目前欧洲肝病研究协会和亚太肝病研究协会都还是推荐对高风险人群的筛查，没有针对更普遍筛查更新推荐意见。

丙肝的母婴传播风险

妊娠期丙肝得到诊断的一个重要意义是了解母婴传播风险。2014年的一项荟萃分析对1997-2012年109项丙肝女性研究进行了分析，估计母婴传播率为5.8%，合并感染HIV女性的母婴传播率明显更高，达到10.8%。此外，在对接受HIV治疗的女性进行的观察研究中，发现母婴传播率降低了，表明抗HIV治疗可能是降低丙肝母婴传播风险的一种潜在有效的干预措施。

最近，一项来自美国的队列研究报告了丙肝母亲中的母婴传播率为3.6%。西班牙最近的一项研究估计，丙肝合并HIV感染母亲的母婴传播率为7%。然而，鉴于婴儿中的丙肝检测率较低，关于丙肝母亲所生婴儿中丙肝真实患病率的数据有限，因此准确估计母婴传播风险存在一定的挑战性。例如，在对8119名丙肝女性进行的一项研究中，只有84名（16%）婴儿接受过丙肝检测。同样，在另一项以人群为基础的回顾性队列研究中，只有30%的高危婴儿接受过丙肝检测。在一项对3000名孕妇的前瞻性研究中，母婴传播风险远远高于回顾性研究中的发现，3000名女性中，丙肝阳性女性有46例，其中8例新生儿出现了母婴传播（17.39%）。高母体病毒载量被确定为母婴传播的主要危险因素。

丙肝对妊娠结局的影响

妊娠期感染丙型病毒与不良的产科结局相关。在一项对超过400万名女性进行的大型荟萃分析中，有5000多人感染了丙肝病毒，结果发现早产和丙肝存在显著相关性。同样，瑞典一个纳入了2000多名丙肝新生儿的注册研究报告，在调整产妇年龄、吸烟、BMI、糖尿病和饮酒等因素后，丙肝与早产和新生儿死亡存在关联。妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）可能是最具确定性的丙肝相关的妇产科结局，妊娠前患有丙型肝炎的女性发生ICP的风险明显更高。考虑到这一风险的显著增加，以及ICP与不良胎儿结局的关联，患有丙型肝炎的女性应该在产前就这一潜在风险进行咨询。但目前尚不清楚妊娠期丙肝治疗或清除是否会降低ICP或其他不良妊娠结局的发生风险。

孕期直接抗病毒治疗（DAA）的注意事项

以前的AASLD/IDSA指南建议避免怀孕期间进行治疗，但目前的建议更新为：在患者和医生讨论潜在的风险和益处后，可以考虑在怀孕期间进行治疗。理想情况下，女性应该在怀孕前接受治疗，但如果在怀孕期间诊断出丙肝，就应讨论何时能够开始治疗丙肝。一项调查结果显示，超过一半的受访者表示会考虑在怀孕期间接受DAA治疗以预防母婴传播。

孕妇的安全是最重要的。真实世界的数据有限，许多动物生殖研究表明DAA在这种情况下的安全性，即没有发现索非布韦疗法或泛基因型丙肝鸡尾酒疗法(G/P)会导致新生儿不良发育结局。因为动物模型中显示DAA是安全的，目前众多研究在探讨怀孕期间或分娩后立即使用DAA的疗效和安全性。最近，匹兹堡开展了首个针对怀孕期间进行HCV治疗的试验。9名妊娠中期和晚期的患者入组，并接受12周疗程的索非布韦/雷迪帕韦治疗，结果显示治疗安全有效且耐受良好。但是，该研究的样本量还是太少了。其他研究还正在开展中。

因此，在还没有足够的安全性数据的情况下，许多医生在考虑孕期使用DAA治疗时犹豫不决，还需要更大规模的研究来确定DAA在怀孕期间的安全性和有效性。众所周知，药物暴露的最高潜在致畸风险发生在妊娠早期，因此非常有必要评估妊娠早期的治疗安全性（以及母乳喂养期间）。现在的指南建议，怀孕期间的治疗需要孕妇和医生基于获益/风险来共同决策。

总结

在过去十年中丙肝的流行病学发生了变化，需要加强对育龄期女性和怀孕期间丙肝感染的关注。尽管一些地区已经建议在怀孕期间普遍进行丙型肝炎的筛查，但尚不清楚这些建议是否会在国际层面上得到更广泛的推广，也不清楚在怀孕期间全面筛查是否会导致丙肝诊断显著增加。未来的研究方向应包括：评估妊娠期进行DAA治疗的成本效益、可行性和有效性，以及开发最佳的诊疗模式以降低母婴传播的风险。

参考文献：

J Hepatol. 2020; S0168-8278(20)33814-9.

京东健康互联网医院医学中心

作者：梁辰，约翰霍普金斯大学公共卫生学院流行病学硕士，主要研究方向为慢性病流行病学。