示范区向甫诊所

慢性肾病（CKD）患者的主要不良心血管事件（MACE）发生风险增加，有几个因素造成了这种高风险。首先，CKD与其他风险因素相关，例如年龄、高血压和糖尿病；其次，脂蛋白异常经常伴随CKD，包括甘油三酯增加、高密度脂蛋白减少等；第三，CKD与炎症生物标志物的升高、血小板功能异常和广泛血管钙化相关。

他汀类药物可降低中至重度CKD患者的心血管事件发生率，但对透析患者则无这种益处。一些指南建议在中度至重度CKD患者中使用中等剂量的他汀类药物，近期的美国胆固醇管理指南认为CKD 3期或4期的心血管事件风险非常高，需要使用高强度或最大耐受的他汀类药物治疗进行二级预防。 如果低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）持续保持在70mg/dL以上，则应加用依折麦布或PCSK9抑制剂。最近的欧洲指南也指出，中重度CKD患者的治疗目标是安全实现LDL-C的绝对值最大可能降低。

PCSK9抑制剂 阿利珠单抗和依洛尤单抗可降低急性冠脉综合征（ACS）和慢性动脉硬化性心血管疾病患者的心血管事件发生率。有研究显示，阿利珠单抗可降低CKD患者的LDL-C水平，同时没有明显的安全问题。依洛尤单抗治疗与CKD伴慢性动脉粥样硬化患者的MACE发生率减少相关。

CKD伴ACS的患者MACE复发的风险特别高，PCSK9抑制剂对此类患者的疗效和安全性此前尚未得到研究。ODYSSEY OUTCOMES试验的预定分析中，研究了不同肾功能患者发生ACS后在强化或最大耐受剂量他汀治疗基础上加用阿利珠单抗是否能减少MACE事件。

主要结果

研究纳入的患者为近期发生过ACS，尽管使用了他汀治疗血脂水平仍然异常。估计肾小球滤过率（eGFR）＜30mL/min/1.73m2的患者被排除在研究之外。最终共有 18918名患者纳入分析（阿利珠单抗组9460名，安慰剂组9458名）， 这些患者的基线期eGFR为82.8 ± 17.630mL/min/1.73m2。7480名（39.5%）患者的eGFR≥90mL/min/1.73m2；9326名（49.3%）患者的eGFR 60-90mL/min/1.73m2；2122名（11.2%）患者的eGFR＜60mL/min/1.73m2。

总的来说，eGFR较低的患者年龄更大，更可能伴有高血压、糖尿病、心肌梗死、冠状动脉血运重建、卒中、周围动脉疾病和心力衰竭病史，并且有较高的甘油三酯和脂蛋白水平。eGFR较低的患者不太可能接受强化他汀类治疗和双重抗血小板治疗，更多接受肾素-血管紧张素系统抑制剂和口服抗凝剂。

基线时，两组的平均LDL-C水平为92±31mg/dL。在4个月和36个月时，阿利珠单抗组相比安慰剂组的LDL-C水平分别降低了62.2%和48.5%。 4个月时，阿利珠单抗对LDL-C的影响在不同eGFR患者中是一致的：在eGFR<60mL/min/1.73m2的患者亚组中，阿利珠单抗组的LDL-C水平为40±30mg/dL；60-90 mL/min/1.73m2的亚组中为38±30mg/dL，在≥90mL/min/1.73m2亚组中为38±28mg/dL。在36个月时，分别为52±36，56±40，和60±42mg/dL。

阿利珠单抗可降低脂蛋白B和非HDL-C水平，且可增加HDL-C水平。基线期eGFR<60 mL/min/1.73m2的患者亚组的甘油三酯水平高于其他两个亚组， 在该水平eGFR的患者中，阿利珠单抗对甘油三酯的降幅最大。

总体而言，相比安慰剂， 阿利珠单抗降低了MACE发生率和死亡人数。随着患者eGFR水平的下降，MACE和死亡率逐渐增加。根据CKD分期进行亚组分析，在eGFR≥90mL/min/1.73m2和60-90 mL/min/1.73m2的患者中， 阿利珠单抗与MACE发生率显著降低相关，但在eGFR<60 mL/min/1.73m2的患者中没有这种发现。在所有三个亚组中，接受阿利珠单抗的患者死亡人数有所减少，但都没有达到统计学意义。

基线时，阿利珠单抗组的eGFR为82.7士17.7 mL/min/1.73m2，安慰剂组为82.9+17.6 mL/min/1.73m2。在试验期间， 阿利珠单抗对eGFR水平没有影响。

在整个试验人群和各亚组中，与使用安慰剂的患者相比，阿利珠单抗组患者的局部注射部位反应的发生率更高，但所有治疗相关不良事件、严重不良事件、导致死亡的不良事件、横纹肌溶解、肝酶或肌酸激酶上升的发生率均没有增加。

分析讨论

这项研究首次分析了PSCK9抑制剂对具有不同肾功能的ACS患者临床结局的影响。结果显示，阿利珠单抗对LDL-C水平和MACE发生率的影响在各肾功能亚组中结果一致。进一步的亚组分析显示， eGFR 60-90或>90 mL/min/1.73m2的患者中，阿利珠单抗治疗后可导致MACE发生率显著下降，但eGFR<60mL/min/1.73m2的患者中，MACE发生率下降未达到统计学意义。

CKD患者发生心血管事件的风险很高。他汀类药物±依折麦布，可降低中重度CKD患者的心血管风险。然而，在这种情况下，他汀类药物的部分益处可能被不良事件风险的增加所抵消。这种益处也似乎随着eGFR的下降而减少，在透析患者中几乎没有益处。鉴于以上原因， 不能假设在广泛人群中使用降脂药物的疗效和安全性的情况同样适用于CKD患者。

PSCK9抑制剂是强有力的降脂药物，可降低LDL-C、脂蛋白B、甘油三酯和脂蛋白（a）水平，迄今没有证据表明存在严重的安全问题。FOURIER试验对慢性动脉粥样硬化心血管疾病患者的亚组分析表明，依洛尤单抗可降低CKD亚组患者的心血管事件发生率。

ODYSSEY OUTCOMES试验显示， 阿利珠单抗治疗可降低MACE发生率，并可减少死亡人数。在试验中，60%的患者eGFR<90mL/min/1.73 m2，反映了至少为轻度CKD，10.9%患者的eGFR为30-60mL/min/1.73m2，为中度CKD，后一类患者的数量较少，这限制了阿利珠单抗对MACE或死亡影响的结论。

FOURIER试验的规模大于ODYSSEY OUTCOMES，纳入的eGFR<60 mL/min/1.73m2患者数量是后者的两倍以上，主要MACE终点为心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定心绞痛住院或冠状动脉血运重建。不过，这两项研究的结果类似。在这两项试验中，PCSK9抑制对LDL-C、脂蛋白B、非HDL-C或HDL-C的治疗效果在不同eGFR水平患者中没有差异，而在eGFR<60mL/min/1.73 m2的患者中，甘油三酯的绝对下降幅度最大。

结论

近期发生过ACS且eGFR＞30 mL/min/1.73 m2的患者，无论基线期eGFR水平如何，使用阿利珠单抗与MACE发生率下降和死亡数减少相关，但在eGFR＜60 mL/min/1.73m2患者中没有达到统计学意义。除了局部注射部位反应，阿利珠单抗的不良事件发生率没有增加。

参考文献：
Eur Heart J. 2020;41(42):4114-23.

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。

老话说“十人九痔”！由此可见，痔疮是一个多么普遍的存在。不过有的人会有疑问，真的是这样吗？为什么自己没有任何症状和感觉呢？

这当然是正常的情况，因为痔疮的初期可能确实没有明显的症状，可能只有点便秘，或者便后肛周不净感。而且痔疮还有内外之分，内痔、外痔的症状和感觉又有所不同。

判断是否得了痔疮可用三个方法：

• 一是用手触摸肛门部位看是否有突出物，大便后是否有肛周不净感或异物感；
• 二是观察排便后是否有无痛性新鲜出血依附于大便表面或是是否有便纸带血，严重的可能有滴血或喷射状出血；
• 三是注意排便时肛门是否有脱出物，一般便后能自行恢复或用手送回。

得了痔疮，不知道是哪种？

下面给您科普下痔疮的种类

痔，是一种位于肛门部位，人体直肠末端粘膜下肛管皮肤下静脉丛发生扩张和屈曲所形成的柔软静脉团的慢性疾病。

在我国，痔是最常见的肛肠疾病，任何年龄都可发病，但随着年龄的增长，发病率逐渐增高。

成年人中的发生率达 50%以上，其中 25%有便血、肛门不适等症状。素有“十男九痔、十女十痔”的说法。

痔疮包括内痔、外痔、混合痔，多见于经常站立者和久坐者。

由痔上静脉丛扩张形成的痔，主要位于齿线以上，称为内痔，其表面覆盖的是粘膜，因痔上静脉的主要分支走形于左侧、右前和右后，即截石位的 3 点、7 点和 11 点，该处发生的痔核较大，称为母痔。

由痔中下静脉丛扩张所形成的痔，均位于齿状线以下，表面覆盖的是皮肤，称为外痔。

由于痔上、下静脉丛彼此有丰富的吻合支，一个痔核可以隆起于痔上下静脉丛之间，上半部由粘膜覆盖，下半部由皮肤覆盖，称为混合痔。

如果肛门四周同时有多个混合痔，习惯称之为环状混合痔。

痔的最主要症状是出血，若痔核较大而有脱出时，常污染内裤，令病人感到不适。

外痔可发生血栓从而引起剧烈疼痛。痔虽不会造成严重的后果，但仍会给病人带来痛苦和不安。

有时内痔长时间反复出血，还可因慢性失血而引起严重的贫血。

哪些因素会加重病情？

任何对静脉的压迫都会使痔疮症状恶化，包括便秘，坐马桶时间过长，在冷硬表面久坐、肥胖，怀孕，使用有香味或染料的卫生纸等。

大部分飞蚊症是生理性的，无需特别的治疗。病理性飞蚊症需要根据发病的原因以及程度给予对应的治疗，比如由于玻璃体附近的网膜、视神经、睫状体等等组织因外伤、炎症、出血、肿瘤等原因发生的病变，而导致玻璃体液化、变性，需要积极的治疗，可以采用药物、激光、手术的治疗。飞蚊症主要和年龄相关，尚不能治愈。由于玻璃体附近网膜、视神经、睫状体等病变导致的飞蚊症，治疗周期取决于原发病的治疗情况。

一、飞蚊症的药物治疗

生理性飞蚊症无需治疗，部分症状明显的患者可用氨碘肽滴眼液点眼，甲状腺功能正常的患者可以用卵磷脂络合碘片进行治疗。病理性飞蚊症应针对发病原因进行治疗，一般首先针对病因抗炎或止血治疗，其次应用碘制剂、透明质酸酶、尿激酶或钙剂等促进吸收，有感染性炎症引起的玻璃体混浊，需要使用抗生素或者抗真菌、抗病毒药物进行治疗，药物无效或者病情严重的患者考虑激光以及手术治疗。

二、飞蚊症的手术治疗

视网膜激光光凝术：患者因高血压、糖尿病、肾病、视网膜静脉周围炎、家族性渗出性玻璃体视网膜病变引起的血管疾患致飞蚊症，高度近视引起的视网膜裂孔，可以用视网膜激光光凝来封闭渗漏，使病变不再继续进展。
玻璃体切割术：高度近视引起的视网膜脱离，严重的糖尿病视网膜病变导致视网膜脱离、视网膜出血、玻璃体机化，需要用玻璃体切割术的方式进行治疗，术后根据患者的情况向玻璃体腔内填入硅油或者气体，并进行一定的体位纠正，使治疗效果达到最佳。
生理性飞蚊症和年龄、患者屈光程度相关，症状轻者无需治疗，预后较好，但几乎没有治愈的可能性。病理性飞蚊症的病因多变，且复杂，能否治愈取决于原发病，单纯的玻璃体出血预后尚可，血管性疾患以及糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、眼内炎造成的飞蚊症预后欠佳，有失明风险。

特殊注意事项：服用药物者应注意观察有无药物不良反应出现，并定期检查肝、肾功能，按照医嘱的时间提前挂号，按时复诊，查看眼底情况。接受手术治疗的患者，家属应帮助其观察切口敷料的渗血情况，以及切口有无红、肿、热、痛和化脓等感染征象。若患者在治疗期间或术后眼前出现闪光、视物变形、眼痛等不适应及时就诊。有高血压、糖尿病的患者需定期监测血压、血糖水平。不要熬夜，要让患者保证充足的睡眠，维护治疗效果，不要用眼过度。术后避免各种强光刺激，可以配戴墨镜或者变色眼镜。

一个同事确诊肾癌，做完手术一个月就回到了工作岗位。问他为何要这么拼呢，不能多休息一段时间吗？他说自己用达芬奇机器人手术的，恢复很快，而且花钱太多，需要好好工作努力赚钱。

达芬奇，指的不是文艺复兴时期的画家，也不是电影达芬奇密码，更不是达芬奇软件，而是现在临床使用逐渐增多的机器人手术平台。这种机器人并不是我们想象中的“人模人样”的机器人的模样，而是由三条机器胳臂和外科医生控制台组成，可以提供高清3D图像并执行精密操作。达芬奇机器人设计的理念是通过使用微创的方法，实施复杂的外科手术。通俗的讲，达芬奇机器人就是高级的胸腹腔镜系统。曾经在知乎上看过一篇文章，讲述达芬奇手术机器人的发展历程，可谓一波三折。它最初来源于麻省理工学院的核心技术，后来以厂商、医院、学术机构几方共同努力历经十余年才开发而成，并于2000年获FDA批准用于临床。在此，不得不感叹美国研发团队的锲而不舍和创新精神。

达芬奇机器人的优势在哪里？

最主要的优势在于精确，手术机器人的核心处理器以及图像处设备对手术视野具有10倍以上的放大倍数，手术视野看得非常清晰，而且呈现三维视野，从而提升了手术精确度，非常有利于精细解剖、复杂的手术的操作。达芬奇手术机器人的器械拥有可转腕的关节，在缝合、吻合、出血控制等方面都更有优势，从而提高了手术医生的操作能力。另外，它还突破了人手的极限，人手有一定的旋转空间，在狭小空间操作比较局限，而机械性的手臂可以在手术空间内进行360度的旋转，具有7个自由度，可以完成各种挪动、摆动、紧握等精细动作，比人手臂更稳定，不会出现手抖的现象。对患者来说，使用达芬奇机器人微创手术切口小，出血量少，恢复起来也更快。

达芬奇机器人有没有弊端呢？

因为手术者是利用机器人的机械前臂进行操作，双手不会直接接触到手术的部位，这样就无法判断组织的质地、弹性等。另外系统操作相对复杂，医生与系统的配合需要长时间的磨合。医生护士需要培训后持证上岗，有资质才能进行机器人手术。

此外，由于设备成本非常高，据传一套第四代达芬奇手术机器人售价为每套350万美元。如此高价的设备下手术，手术费必然是很高的，光手术费就要5万多。

目前，达芬奇机器人主要被应用在泌尿外科、普外科、妇科、胸外科、头颈外科以及心脏手术中。其中在泌尿外科中使用率是最高的，也已成为早期前列腺癌根治术的金标准”。

既然如此精准，肺结节手术能用达芬奇机器人吗？

当然是可以的，对于经济条件好、结节位置比较特殊，想更好的保留肺功能的病人可以选择达芬奇机器人手术。但实际上，现在胸腔镜下的微创手术技术已经非常成熟，也完全可以做到准确切除、创伤小、恢复快。目前国内具有达芬奇机器人的医院并不多，都集中在一线城市，出现人等机器的现象比较严重。所以，相对简单的肺结节手术普通胸腔镜就可以胜任了。

传统抗癌治疗方法，如蒽环类药物和放射治疗，已被证明存在心血管毒性。随着更多癌症治疗药物的上市和广泛使用，这些药物的心血管毒性也逐渐显现。下文对目前已广泛应用的新型癌症疗法的心血管毒性进行了总结，也能为心血管医生提供一些管理策略。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂(ICI)是一种新型抗癌药物，2011年，首个相关药物伊匹单抗（CTLA-4抑制剂）上市，用于治疗转移性黑色素瘤。对此药有应答的患者中，生存率比既往其他疗法都要高，促使更多ICI药物的研发。目前，除了伊匹单抗外，还有3种PD-L1抑制剂(阿特珠单抗、阿利库单抗和德瓦鲁单抗)和3种PD-1抑制剂(纳武单抗、派姆单抗和塞米普利单抗)。这些药物目前正在单独或联合应用于多种癌症的治疗。

ICI的心血管副作用包括 心肌炎、心包炎、血管炎和心律失常。对包含7个学术中心的WHO药物警戒数据库系统(Vigilyze)中超过1600万药物不良反应数据进行回顾性分析发现， ICI治疗患者中，有0.3-1.2%的人发生了心肌炎。尽管发病率较低，但心肌炎的病死率很高，为39.7%。

目前，没有办法预测心肌炎的发生，但对包括19217名患者的112项试验的荟萃分析显示，使用CTLA-4抑制剂+PD-1或PD-1抑制剂的患者中，心肌炎的发生更为常见。在有心血管疾病或已知危险因素的患者中，心肌炎的发病率并未增加。根据VigiBase数据库，心肌炎常在7天内发生，但也可在治疗期间任何时间发生，并常伴有骨骼肌肌炎或重症肌无力。当怀疑心肌炎时，可以利用肌钙蛋白水平和心电图以及心肌活检或心脏磁共振成像进行确诊。 使用大剂量类固醇和停用ICI是标准的治疗策略。

据报道， 心包炎也与ICI治疗有关。与心肌炎相似，根据VigiBase药物数据库中ICI治疗患者中31321例不良事件的数据，心包炎通常在30天内发病，病死率为21.1%。治疗包括 停止ICI治疗并使用秋水仙碱和非甾体抗炎药。心包积液的处理应基于积液的严重程度和是否存在心包填塞。

血管炎是ICI治疗的另一种心血管副作用，可影响任何大小的血管，颞（巨细胞）动脉炎和大动脉炎最常见。血管炎的发病晚于心肌炎或心包炎，通常在55天内发病，病死率较低，为6.1%。治疗策略包括 停止ICI治疗，并立即使用类固醇，使用剂量要根据血管炎的严重程度决定。

ICI治疗也可能导致心律失常的发生，包括室上性心动过速、房颤、完全性心脏传导阻滞和室性心动过速。治疗应遵循指南，在心脏传导阻滞或室性心动过速的情况下，会出现其他潜在的心脏问题，如发生心肌炎。

CAR-T治疗

首个CAR-T细胞疗法Kymriah于2017年8月获FDA批准，随后不久又批准了Yescarta，目前被批准用于成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤，以及其他类型的白血病和淋巴瘤。目前有多项研究正在评估其在多发性骨髓瘤以及实体瘤(如卵巢和肝细胞癌)中的应用，并取得了令人欣喜的结果。

CAR-T细胞治疗可导致几种心血管毒性副作用。 心律失常是CAR-T最常见的并发症之一，特别是房颤和QTc间隔延长。虽然机制尚不完全清楚，但有人认为心律失常的发生可能是细胞因子对传导系统直接作用的结果。

治疗的重点是 使用抗心律失常药物、必要时进行复律或除颤，同时对细胞因子释放综合征(CRS)进行标准治疗，包括支持治疗、使用托珠单抗和/或静脉给予类固醇。鉴于白细胞介素-1与心血管疾病的关联，它已成为一个潜在的治疗靶点；IL-1抑制剂，如阿那白滞素，可能在CRS相关心律失常的治疗中发挥有益作用。

雄激素剥夺疗法

2006年，Keating等对73000多例医保患者数据进行了一项研究，结果表明，使用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂的男性患者中，糖尿病、心肌梗死和猝死的发生率增加。这些发现令人担忧，但后来的小型研究发现，这种不良影响似乎仅出现在具有心血管疾病风险因素的个体中，而且，观察性研究和随机对照试验的各种荟萃分析的结果相互矛盾。也有研究发现，雄激素剥夺疗法(ADT)会增加高血压、高胰岛素血症、高胆固醇血症的发生，导致脂肪增加，这些都增加了心血管疾病的发生风险。

最近的一项研究表明，ADT治疗可能导致 QT延长。有研究分析了VigiBase数据库中接受ADT的患者数据(n=335)，发现ADT治疗与获得性长QT综合征、尖端扭转或猝死的相关性。在所审查的药物中，与其他ADT药物相比，恩杂鲁胺的死亡率更高。治疗前列腺癌患者的医生必须意识到心血管风险，并在ADT治疗期间和之后努力优化心血管风险因素。

血管内皮生长因子抑制剂(VEGF)

VEGF抑制剂可导致心肌病、血栓形成和肾功能不全， 最常见的心血管毒性是高血压。对超过1000名患者进行的荟萃分析以及I期、II期和III期研究数据显示，VEGF抑制剂相关高血压的总体发生率在20-90%，具体发生率取决于所使用的药物。VEGF抑制剂使用后24小时内可检测到血压升高，通常在数天至数周内达到稳定状态。药物的药代动力学和剂量也会影响血压，例如，贝伐珠单抗对血压的影响相对一致，而舒尼替尼治疗期间会导致血压波动。

针对VEGF抑制剂相关高血压的治疗建议，要进行治疗前的风险评估，评估患者基线血压、心血管危险因素、心血管疾病证据或亚临床器官功能障碍。在VEGF抑制剂治疗的 第一个疗程，应每周监测血压，治疗期间每隔几周监测一次。证据支持使用 血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和钙拮抗剂，这些药物联合使用可以控制大多数人的血压。

参考文献：

J Thromb Thrombolysis. 2020. doi: 10.1007/s11239-020-02263-9.

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

平台服务指南-京东互联网医院

隐患四：引发包皮龟头炎
包皮过长最常见的隐患就是导致引发男性包皮龟头炎，由于包皮内有丰富的皮脂腺，能分泌大量的皮脂。如果包皮过长，这些皮脂腺的分泌物不能排出，就会形成奇臭的包皮垢，这些包皮垢是滋生细菌的良好地带，就会很容易引发包皮龟头炎。
隐患五：易诱发男科疾病
1、生殖感染：包皮包茎最明显的问题就是在一个湿润、温暖的环境中，容易导致大量病菌的繁殖，再加上尿液、精液残留物的混合时间一长就易形成包皮垢。细菌易引发尿路感染，影响尿液排汇，细菌还会沿着尿路“入侵”到输尿管、输精管等，暴发整个生殖系统的上行感染，应当引起患者足够的重视。包皮垢的主要是成份是尿液结晶长期驻留包皮内将会严重致癌。