患者体虚无力，咳嗽、喘息，体重下降，咳嗽有血，黄痰，食欲不振，腹泻，腋下体温37度，舌苔白色厚，想了解中药在肺癌和糖尿病合并症中的应用情况。患者女性65岁
就诊科室： 肿瘤内科
对于小细胞肺癌患者，主要治疗是化疗和抗痨治疗。中药可以作为辅助治疗手段，帮助改善患者的整体状况。针对性治疗对控制病情非常重要。建议患者在明确诊断后再进行治疗。对于体虚无力、咳嗽、喘息等症状，可以考虑使用中药进行缓解。生活上，建议患者保持良好的饮食习惯，避免油腻食物，多吃易消化的食物。同时，注意休息，避免过度劳累。
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肺癌患者，吉非替尼无效，呼吸不畅，求推荐二代靶向药。患者男性63岁
就诊科室：肿瘤内科
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医生建议：肺癌患者，吉非替尼无效，建议尝试其他二代靶向药物如埃克替尼、奥西替尼等，需根据病情和基因检测结果选择。生活上注意保持良好心态，规律作息，加强营养。
邓运宗
副主任医师
河南中医药大学第三附属医院
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晚期癌症患者，肝肺转移，咨询手术与治疗方案。患者男性66岁
就诊科室：肿瘤内科
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医生建议：患者为晚期癌症，肝肺转移，建议进行手术，并根据术后恢复情况考虑中药或化疗。生活上注意营养和休息，保持良好心态。
邓运宗
副主任医师
河南中医药大学第三附属医院
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患者体虚无力，咳嗽、喘息，体重下降，咳嗽有血，黄痰，食欲不振，腹泻，腋下体温37度，舌苔白色厚，想了解中药在肺癌和糖尿病合并症中的应用情况。患者女性65岁
就诊科室：肿瘤内科
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医生建议：对于小细胞肺癌患者，主要治疗是化疗和抗痨治疗。中药可以作为辅助治疗手段，帮助改善患者的整体状况。针对性治疗对控制病情非常重要。建议患者在明确诊断后再进行治疗。对于体虚无力、咳嗽、喘息等症状，可以考虑使用中药进行缓解。生活上，建议患者保持良好的饮食习惯，避免油腻食物，多吃易消化的食物。同时，注意休息，避免过度劳累。
邓运宗
副主任医师
河南中医药大学第三附属医院
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癌性肠梗阻(简称 MBO )是指原发性或转移性恶性肿瘤造成的肠道梗阻，是胃肠道肿瘤和盆腔肿瘤晚期的常见并发症之一，不适症状多，梗阻部位常为多发，手术切除可能性小，病情危重，预后差，患者的生活质量严重下降，治疗非常困难。 癌性肠梗阻的临床表现常常表现为：大多发病缓慢,病程较长，常为不全性肠梗阻。常见症状包括恶心、呕吐、腹痛、腹胀、排便排气消失等。初始症状通常为间歇出现可自发缓解的腹痛、恶心、呕吐和腹胀，症状发作时通常仍有排便或排气。症状随病情进展而逐渐恶化为持续性梗阻。后期，病人体温升高，腹胀更加明显，肠管扩张后肠壁增厚，渗出增加，如病情继续进展，病人腹痛可转为持续性腹痛阵发加重的肠缺血绞窄表现，甚至出现肠穿孔、感染性腹膜炎、感染性休克等严重并发症。 肿瘤所致肠梗阻患者的治疗成功与否受到多种因素的影响，如梗阻程度、病变类型、肿瘤临床分期及总体预后、之前和未来可能进行的抗肿瘤治疗及患者的健康和体力状况等。医生须根据患者的预后、肿瘤的生物学以及最重要的方面--生活质量，权衡各种治疗方案的利弊，推荐个体化治疗方案。早期手术为主要手段，但对手术治疗后可能预后不良的患者，如肿瘤腹腔内广泛播散者、一般状况差者和大量腹水者则不应常规实施手术治疗。对于无法接受手术的癌性肠梗阻患者，治疗方式选择复杂，临床中需量体裁衣制订个体化方案。中医药在肠梗阻的治疗中有显著疗效，但在 MBO 的姑息治疗中如何应用，如何规范地进行中西医结合治疗，临床报道并不多见。 目前，病人在临床上常见的问题有：（1）能否行手术治疗，手术的风险与获益如何；（2）可否行内镜及放射线引导下的介入治疗；（3）如何有效实施胃肠减压；（4）哪些方法可以控制症状并疏通梗阻；（5）营养治疗及中医药治疗该如何应用。现依据常用的疾病诊疗规范与指南，检索当前相关临床研究证据，归纳总结如下，以图为该患者群提供个体化治疗方案： 1. 手术治疗 手术治疗是 MBO 可以选择的治疗方案之一，目前尚没有公开发布的 MBO 患者手术治疗可以获益的适应证标准或指南。研究表明，有可以触及的腹部肿块、腹水、非孤立性复发或转移、多处肠梗阻、肿瘤进展、患者临床状态差等都是影响手术效果的因素。在目前已有的文献中，手术治疗效评价的主要指标是生存期而不是生活质量。 一般认为，手术治疗不能常规用于晚期癌症患者，仅可有选择性地用于某些机械性肠梗阻患者。患者一般情况差，不能耐受手术，预计生存期短，且手术并发症率、死亡率高，不能改善生活质量者，手术不是合适的选择。 如果选择手术治疗，应严格把握适应症，对于粘连引起的机械性梗阻、局限肿瘤造成的单一部位梗阻以及对进一步化疗可能会有较好疗效的患者（化疗敏感者）手术较为适合。 2. 内镜及放射线引导下的介入治疗 内镜治疗有经皮内镜下胃造瘘引流（PEG）和内镜及放射线引导下肠道支架放置。PEG 可控制 90%肠梗阻患者的恶心与呕吐，无绝对禁忌证，相对禁忌证包括大块肿瘤、门脉高压和腹水、以前曾行上腹部手术、活动性胃溃疡以及凝血障碍。 近年来自膨胀金属支架被认为是一种安全，有效，最小侵入性替代治疗恶性结肠阻塞的方法，且具有一定的益处，包括住院时间减少，较低的不良事件发生率等等。目前已有多个中心大宗病例的报道金属支架治疗梗阻的有效性。放置支架的禁忌证包括多处梗阻以及肿瘤腹膜转移。与急诊手术相比，它可以提供有效和安全的治疗选择，尤其是在老年患者中，具有较低的死亡率，显著较高的原发性吻合率和避免造口。 3. 药物治疗 （1）止痛药：根据 WHO 的三阶梯止痛原则可使大多数患者的疼痛完全缓解。强阿片类药治疗时应重视滴定用药剂量，防止恶心、呕吐、便秘等不良反应。（2）镇吐药物、促进胃肠道动力的药物如甲氧氯普胺可用于功能性肠梗阻的患者，但在完全性机械性肠梗阻中并不推荐使用，因其可能加剧绞痛、恶心和呕吐。其他的止吐药有丁酰苯类、抗组胺类和酚噻嗪类。联合使用作用于不同部位的止吐药比单药更加有效。（3）生长抑素类似物：国外研究证实，奥曲肽能更好地控制恶心、呕吐症状，减少胃肠道分泌量。对于奥曲肽治疗有效、预期生存期>1 个月的 MBO 患者，推荐使用长效奥曲肽。（4）抗胆碱类药物：抗胆碱类药物具有抑制消化液分泌的作用，但其抑制作用较弱，并且可引起口腔干燥、口渴等不良反应。常用药物为东莨菪碱、山莨菪碱，推荐使用剂量为 60mg/d。（5）糖皮质激素：皮质醇类药物在肠梗阻中有潜在的益处，首先是其止吐作用，其次能减轻肿瘤及神经周围的水肿。在治疗上应充分抗分泌+止吐+止痛的“铁三角”联合，若症状不改善可加用地塞米松。 4. 肠道减压治疗： 减轻肠道内压是阻断肠梗阻病理生理过程的重要措施。极高位的肠梗阻可以通过胃管或者空肠管的负压吸引来获得胃肠减压，改善肠壁的血运状况，为减轻肠壁水肿、恢复一定程度肠道功能奠定基础。如果肠梗阻的部位较远，胃管引流形成的负压不能很好地传递到梗阻部位的近端，造成治疗无效，而利用肠梗阻导管，因为其远端的水囊的配重，将肠梗阻导管逐步漂浮于梗阻部位上端，从而实现梗阻部位的有效减压。需要注意的是：肠内容物的引出需充分重视患者的水电解质和酸碱平衡，易出现代谢性酸中毒/碱中毒，低钠、低钾导管。经鼻肠梗阻导管可快速缓解低位小肠恶性梗阻或右半结肠恶性梗阻患者的急性肠梗阻症状，经肛肠梗阻导管可以很好的缓解结直肠的恶性梗阻。 5. 营养治疗 癌性肠梗阻的营养治疗是癌性肠梗阻治疗的最关键环节，通过恰当的营养治疗稳定患者内环境，改善和恢复肠道吸收功能，改善一般状况。肿瘤营养治疗的基本原则是优先选用肠内营养，而肠梗阻是肠内营养的禁忌证，基于肠道功能恢复的核心思想，癌性肠梗阻肠内营养治疗的时机可以选择经过胃肠减压和抑制肠道消化液分泌、减轻肠壁水肿、患者主观症状得到显著缓解后，尽早开始肠内营养的治疗。从无渣肠内营养制剂少量开始添加。处理得当后，患者可以居家进行肠内营养或居家的补充性肠外营养治疗(HPN )。癌性肠梗阻的营养治疗基本原则可以归纳为：(1 ). 肠内营养从少量到多量，逐步过渡到全肠内营养；(2 ). 从水解蛋白制剂过渡到整蛋白制剂；(3 ). 从无渣肠内营养制剂逐步过渡到常规的肠内营养制剂。 6. 中医药治疗 MBO 属中医学的 “关格”、“肠结”、“腹胀”等，发生机制多为正虚邪实。治疗多采用承气汤为主方的中药肛滴或灌肠、针灸等。国内有学者以四君子合大承气汤为主方辨证，应用中药经肛导管滴入，治疗癌性不完全性肠梗阻，有效率为 55%，但完全梗阻患者疗效差。针灸治疗因对患者一般情况无特殊要求，且疗效确切，宜及早介入。大承气汤源于张仲景的《伤寒杂病论》，为治疗阳明腑实证主方，现代药理研究表明其有促进肠内毒素排出，抗菌消炎，抑制肿瘤细胞生长等功效。对 MBO 患者而言，采用急则治其标原则，选用大承气汤灌肠或肛滴以泻热通腑、化瘀解毒。结合患者实际，可尽早辨证选穴进行针刺治疗，同时大承气汤肛滴，若患者症状明显改善，适当时可辨证施治予中药汤剂口服。中药灌肠加双侧足三里穴位注射治疗恶性肠梗阻疗效确切，无毒性及不良反应，适合不能耐受手术的晚期肿瘤患者。 7. 肿瘤体腔控制技术： 腹腔热灌注化疗(HIPEC )是近年来新兴的一种腹腔恶性肿瘤辅助治疗手段，HIPEC 在预防与治疗胃癌、大肠癌、卵巢癌、腹膜假性粘液瘤、肝胆胰腺癌等腹腔恶性肿瘤的腹膜种植转移及其并发的恶性腹水、恶性肠梗阻等方面具有独特的疗效。适用于不完全肠梗阻病人。邓运宗医生团队以腹腔热灌注系统为途径，结合腹腔内综合治疗及全身中西医结合综合治疗经过选择的癌性肠梗阻伴有腹水的患者，获得良好的治疗效果。 8. 精确放射治疗 真正解除梗阻方法是消除导致梗阻的肿瘤或解除梗阻部位，恢复胃肠内容物排泄通畅，由于放疗是一种局部的治疗手段，大剂量低分割对大多数肿瘤有杀伤或致死性作用，故造成梗阻肿瘤的缩小或消退是治疗恶性肠梗阻的基础。放疗已进入了精确放疗的时代，立体定向放射技术、三维适形放疗技术、调强放疗技术和图像引导的调强放疗等新技术较传统二维放疗而言，在靶区剂量分布和正常组织保护方面都更有优势。 精确放疗主要针对巨块型的肿块进行照射，摒弃了常规放疗大面积同一剂量的照射方式，缩小肿瘤体积从而达到缓解肠梗阻的目的，几乎很少对周围脏器产生放射性损伤，对肠梗阻的缓解作用是确定的。且由于患者进行的是精确放疗，患者放疗并发症发生率较常规放疗低，结合支持治疗，患者耐受性较好。尽管如此，对于病例的选择是严格的，术前准确地判断肠梗阻的性质及原因、定位肠梗阻部位是放疗应用于 MBO 的必须条件。否则，放疗所致的盆腔粘连可能进一步加重肠梗阻，其作用是不可逆的，且放疗导致的肠梗阻是手术治疗的相对禁忌证，如适应证选择不当，患者可能不能从中获益。 9. 柔性肿瘤控制 癌性肠梗阻之源在于肿瘤，治果必澄源，因此选择有效的化疗方案治疗尤为重要。然而，癌性肠梗阻患者往往经历过多线化疗，并且一般状况并不支持强烈化疗，在充分评估患者身体状况和有效的营养治疗的前提下，选择未曾使用过的化疗药物，以周方案或者小剂量节拍化疗的方式进行，目的为延缓肿瘤的生长，而非根治。具体药物的选择只能根据患者的肿瘤种类、既往的用药史和可能有效的药物进行个性化选择。邓运宗医生团队提出并长期实施针对癌性肠梗阻特色诊疗技术--【柔性肿瘤控制技术】，可以达成多维度诊疗策略支持下的肿瘤控制，从而疏通肠道，解除肠道梗阻。 10. 肠功能屏障修复和肠道菌群稳态维系 肠道黏膜具有物理屏障(肠黏膜上皮细胞、细胞间紧密连接等)、化学屏障(肠黏膜上皮分泌的黏液、消化液及肠腔内正常寄生菌产生的抑菌物质等)、生物学屏障(稳态的肠道微生态系统与菌膜等)和免疫屏障(肠黏膜淋巴组织、肠集和淋巴小结和肠道内浆细胞分泌型抗体等构成)4 大屏障功能。肠黏膜上皮营养的主要来源并不是血液供应，而是自身从肠内容直接吸收，禁食、化疗、梗阻上方的炎症过程、细菌毒素、肠道微生态的破坏等诸多因素均直接影响肠道的屏障功能，表现为肠壁通透性增加、循环 D-乳酸和二胺氧化酶水平的升高、循环中菌群 DNA 的可检出等。保护和恢复肠道功能，就需要重视肠屏障功能的保护和修复，及早给予肠内营养，适当给予谷氨酰胺、精氨酸以保持肠黏膜柱状上皮的厚度。 癌性肠梗阻的预后： 既往资料显示： MBO 患者中位生存时间为 26-273 天，而且和患者的临床预后特征密切相关。患者无腹水、腹部无可以触及肿块和术后肠功能恢复良好的患者预后相对较好，有腹水、腹部可触及肿块或术后继续梗阻的患者预后差。有良好预后特征的 MBO 患者中位生存期 154-192 天，而有不良预后特征的患者中位生存期只有 26-36 天。
邓运宗
副主任医师
河南中医药大学第三附属医院
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文章 肿瘤病人出现肠梗阻无法手术，怎么办？
癌性肠梗阻是指胃肠道原发肿瘤堵塞或由肿瘤复发转移灶压迫或侵犯肠道所致的肠道梗阻。 癌性肠梗阻是晚期肿瘤患者常见的并发症之一。 腹腔肿瘤约有10%、盆腔肿瘤约有25%患者最终发展成为肠梗阻。癌性肠梗阻 常见症状包括恶心、呕吐、腹痛、腹胀、排便排气消失等。 传统的观点仍然认为癌性肠梗阻是晚期肿瘤患者频发的终末期事件；且常常伴随全身功能状态下降、肿瘤持续进展、梗阻部位多发、腹腔解剖结构破坏或恶性腹水、严重全身感染、肿瘤及治疗所致的纤维化、恶液质或电解质紊乱等因素，从而失去手术治疗机会。不能手术的癌性肠梗阻多预后不良，疾病进展迅速，生存期通常较短。 今天，学科的发展及癌性肠梗阻专科的建立改变了现状，无法手术癌性肠梗阻患者有了诊疗之地，康复也正从这里开始······ 案 例 ： 58岁男性，2年余前罹患“结肠癌”，属肿瘤晚期，无法手术治疗，在多家医院多次化疗后，效果不佳，很快出现腹胀、腹痛，并伴停止排气排便，诊断为多节段癌性肠梗阻。给予禁食、胃肠减压、营养支持等治疗，效果不明显。多方了解，来到河南中医药大学第三附属医院癌性肠梗阻专科治疗。经过柔性肿瘤控制技术的实施、营养治疗、针灸、艾灸、穴位贴敷，中药直肠滴注、肠道支架置入等方法，患者逐渐可以慢慢进食流质，慢慢少量排气排便，腹胀腹痛逐渐减轻。近2个月的治疗，患者吃饭、排便、排气、腹胀、腹痛的症状比以前明显好转，现在面色红润，生活如常人，CT复查：梗阻解除。目前已从肠梗阻治疗转化为全身抗肿瘤治疗。 在肿瘤代谢支持治疗快速进步、新型抗肿瘤措施潮涌般出现、多种特色治疗技术日益成熟等多种因素的促动下，癌性肠梗阻患者面临的不再是一条绝路。 针对癌性肠梗阻发病率高、治疗方案选择困难、预后差等临床现状，为切实解决癌性肠梗阻患者面临痛苦，河南中医药大学第三附属医院在国内率先建立【癌性肠梗阻专科】，为癌性肠梗阻多学科融合精准治疗提供了良好的学术探索与诊疗服务平台。 癌性肠梗阻专科以多维度融合诊疗为原则，控瘤为本，标本兼治，强调不同医学体系、不同学科、不同治疗方法之间优势的相互补充，全面实施的舒适医疗服务模式，为患者提供更加合理、优质的医疗护理服务。癌性肠梗阻专科 团队由邓运宗医生领衔，充分将现代技术与传统医学相结合，提出并实施对癌性肠梗阻的个体化、多维度融合诊疗，为癌性肠梗阻患者的康复开辟了新路径。 癌性肠梗阻专科 门诊位于1号门诊楼2楼201-3室，主诊医生为邓运宗医生，挂号方式可以通过网上挂号预约，也可通过医院门诊挂号。病房设置于5号楼5楼。 用什么办法来缓解肠道梗阻？ 邓运宗医生团队长期实施“柔性肿瘤控制技术”及支持治疗的多维度融合设计，正在为更多癌性肠梗阻病人带来临床获益。 柔性肿瘤控制技术： 邓运宗医生团队提出并长期实施针对癌性肠梗阻特色诊疗技术--【柔性肿瘤控制技术】，以达成多维度诊疗策略支持下的肿瘤控制，从而疏通肠道，解除肠道梗阻。其主要内容为：以肿瘤控制为核心，采取适宜、适度、合理的技术路线，联合应用营养及调理、对症处理等一整套综合性治疗方案，有效解除局部梗阻、纠正全身代谢紊乱、有效降低肿瘤负荷，延长患者生存时间。 柔性肿瘤控制技术是在精确评估病人全身状况、病理类型、肿瘤侵犯范围、分子生物学状况、对机体功能影响程度、疾病发展趋势的基础上，依据疾病病理生理学变化规律和既往肿瘤治疗疗效评估，合理、有计划制订针对病灶、靶区域及全身的温和治疗计划，应用多种手段，在可及、可行的部位、通道，输送经特殊处理或具备缓释作用的活性治疗因子，使其作用范围尽可能覆盖病灶及影响区域，作用时间更持久，达到控制、稳定病情，提高治疗效率，同时消除或降低治疗毒副作用之目标。肿瘤治疗的活性因子可以是化学性的、也可以是物理性的。 实践柔性肿瘤控制技术，重视的是病情、病理生理过程评估精准性、治疗方案的温和性、治疗靶区的合理性与可及性、治疗过程的微创性、活性因子可得性、治疗效果的客观性。
邓运宗
副主任医师
河南中医药大学第三附属医院
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文章 胃癌靶向治疗更新
在我国80%以上的胃癌患者在确诊时已处于晚期， 氟尿嘧啶和铂类联合治疗是晚期胃癌的一线治疗手段，但其不良反应较为突出。随着对胃癌基因序列、分子机制的深入研究，胃癌分子靶向治疗已经成为目前的热点。 胃腺癌病人常规检测的分子标记物主要与靶向治疗及免疫治疗相关。人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor2,HER2）状态仍然是胃癌靶向治疗最为重要的标记物；程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1）表达、微卫星不稳定性状态（MSI）、EB病毒（EBV）感染情况及肿瘤突变负荷（tumor mutational burden,TMB）的检测是目前与免疫治疗最相关的分子标记物。高通量测序为临床治疗及基础研究提供了更为高效的手段。 针对胃癌病人，应用高通量测序的目的主要在于：筛查遗传易感基因、筛查化疗药物敏感性、筛查HER2阴性病人其他靶点药物、检测MSI及TMB。 继抗HER2 药物曲妥珠单抗（Trastuzumab）获得成功后，阻断不同关键途径和免疫检查点的新药物以前所未有的速度出现。 1、抗HER2 抗体 表皮生长因子受体（human epidermal growth factorreceptor，EGFR）家庭，也称为ErbB 受体，含EGFR（又称HER1）、HER2、HER3 和HER4 四个成员，这些受体在控制上皮细胞的生长和分化中是必不可少的。HER2 受体是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，HER2 不与特定的配体结合，通过与其他HER 家族成员的异源二聚体传递细胞生长信号，异常的HER2 蛋白过表达与一些人类妇科癌症，如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌，以及肺癌、胃癌和膀胱癌等非妇科癌症有关，是预后不良的因素之一， 因此，HER2 是多种癌症治疗的靶点。 HER2 介导的信号通路可通过配体激活的EGFR或HER3形成异源二聚体反应， 也可以通过癌症中存在的高浓度同源二聚体反应而激活。这些二聚体反应会导致酪氨酸残基磷酸化，引发下游信号级联，如PI3K/AKT 信号，Ras/MEK/ERK 信号级联，调节细胞存活、增殖、分化、运动、凋亡、侵袭、迁移、黏附和血管生成。 1.1 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是首批开发的靶向药物之一， 是一种抗HER2 的单克隆抗体。新的CSCO（The Chinese Society of ClinicalOncology）胃癌临床指南、日本胃癌治疗指南和NCCN （NationalComprehensive Cancer Network）胃癌临床指南均推荐单抗联合氟尿嘧啶或铂类用于HER2高表达转移性腺癌的一线治疗。 曲妥珠单抗与HER2受体的细胞外区域结合， 抑制HER2同源二聚，从而阻止HER2 介导的信号转导，并且促进抗体依赖的细胞毒性作用，导致表达HER2 的细胞死亡。一项在24个国家的122个中心进行的国际Ⅲ期随机对照试验ToGA 表明， 曲妥珠单抗联合化疗可作为HER2阳性进展期胃癌或胃食管交界处腺癌的新标准选择。 Zhang等选取了20 例在北京大学肿瘤医院治疗的存在化疗难治性进展期胃或胃食管交界处腺癌患者。接受曲妥珠单抗治疗≥6次的患者中位总生存期(overall survival，OS)为13.8个月，明显长于接受＜6 次曲妥珠单抗治疗的患者的9.5个月。曲妥珠单抗治疗≥6次的患者中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)为7.8个月，明显长于＜6 次治疗患者的3.7个月。Soularue 等回顾性分析34 例接受曲妥珠单抗、mFOLFOX6 (oxaliplatin combine with intravenous 5-Fu plus leucovorin)或XELOX(capecitabine combine with oxaliplatin)一线治疗的患者的临床资料，发现总有效率为41%，中位无病生存期（disease free survival，DFS）和OS分别为9.0个月和17.3个月，其耐受性是可以接受的，mFOLFOX6--曲妥珠单抗联合治疗晚期胃癌患者是一种有效且安全的治疗方案。Gutting等认为对于化疗不良反应较大者，单药曲妥珠单抗治疗可达到完全缓解。 近年来， 曲妥珠单抗衍生药物德鲁替康(DS-8201) 成功研制，它是一种抗体—药物结合物，由一种抗HER2抗体及一种可裂解的四肽连接体和细胞毒性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成。在一项HER2阳性胃和胃食管交界处腺癌的随机Ⅱ期试验中，与标准化疗相比，该药物显著延长了OS 和PFS，目前正在被美国FDA加速批准用于接受过2次及以上HER2为基础治疗的乳腺癌的治疗。 曲妥珠单抗的出现改变了HER2阳性晚期胃癌的治疗模式， 曲妥珠单抗联合化疗的治疗方案在疗效和安全性方面明显优于单纯化疗，对于化疗不良反应较大的患者可采取曲妥珠单抗单药治疗， 并且较少依赖高HER2表达的曲妥珠单抗衍生药物也在不断出现，为HER2 阳性晚期胃癌患者的治疗提供了新的选择。 1.2 曲妥珠单抗的生物仿制药 由于曲妥珠单抗治疗费用高， 仍有大量患者没有机会接受曲妥珠单抗治疗。生物仿制药是一种与已获批准的生物药物高度相似的产品。生物仿制药具有与标准药物相同的药物质量、安全性和有效性。临床有效的生物仿制药可使更多的患者接受曲妥珠单抗的治疗。SB3 (Ontruzant)是欧盟批准的首个HER2 抗体曲妥珠单抗的生物相似物。它被批准用于曲妥珠单抗的所有适应证，包括HER2阳性的早期乳腺癌、转移性乳腺癌和转移性胃癌。SB3 具有与对照曲妥珠单抗相似的理化和药效学特性，并且在健康志愿者和HER2 阳性的早期或局部进展期乳腺癌患者身上显示出药物的生物药代动力学相似性。在患者中，SB3的临床疗效与曲妥珠单抗相当，SB3的耐受性、免疫原性和安全性与对照曲妥珠单抗相似。随后出现的曲妥珠单抗生物仿制药ABP980(KanjintiTM)、CT-P6、PF-05280014 (Trazimera)的安全性、免疫原性和生存结果均已被研究证实与曲妥珠单抗相似。 曲妥珠单抗生物仿制药的安全性和有效性与曲妥珠单抗相似，但费用较低，为难以负担曲妥珠单抗治疗的患者提供了一种有效的生物相似选择。 2、抗血管生成靶向药物 血管生成是一种生理过程， 通过血管生成新的血管或从现有血管中重组，在肿瘤的发生、生长和转移中起着至关重要的作用。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在绝大多数实体瘤中过度表达，在小鼠肿瘤模型中，抑制VEGF能有效地抑制肿瘤血管生成， 目前已有多种VEGF抑制剂应用于临床。血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factorreceptor，VEGFR)由七个免疫球蛋白同源结构域组成，其中包含配体结合部分和一个分裂的酪氨酸激酶结构域，可转导生长因子信号。其受体-2（VEGFR2）在血管内皮细胞中显著表达，并传递促血管生成信号。VEGFR2具有很强的酪氨酸激酶活性，因此，主要和直接的血管生成信号是由VEGFR2产生的。这使得靶向VEGFR2的治疗成为了抗肿瘤治疗的重要策略。 2.1 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗(Bevacizumab)是一种针对VEGFA的人源化单克隆免疫球蛋白IgG1抗体,是生理性和病理性血管生成的重要介质;一项体外研究表明,贝伐单抗治疗可降低胃癌细胞系中的细胞生长和促凋亡。贝伐珠单抗联合化疗药物如氟嘧啶、铂、伊立替康等的众多Ⅱ期单臂研究显示了良好的疗效:总反应率(overall response rate, ORR)为42%～74%,中位无进展生存期(median progression-free survival, mPFS)为6.6～12.0个月,中位总生存期(median overall survival,mOS)为10.8～17.9个月。 ST03临床试验表明,贝伐单抗联合化疗对晚期胃癌患者的围手术期治疗与单纯化疗相比无明显疗效。Abdel-Rahman等评价贝伐单抗联合其他抗癌药物,如 mTOR 抑制剂和干扰素(IFN),对肠黏膜和胰腺组织是一种更有效的治疗方法。临床前和临床试验表明,其他 mTOR 抑制剂,如雷帕霉素,在胃癌中也显示出抗血管生成活性。贝伐珠单抗用于晚期胃癌的一项Ⅲ期研究AVATAR(AVAGAST的镜射试验),这项研究发现贝伐珠单抗组与安慰剂组的主要终点mOS具有可比性(HR=1.11;95% CI:0.79～1.56;P=0.567)。英国报道了一项可切除的胃食管交界癌伴或不伴有贝伐珠单抗的围手术期化疗的Ⅱ～Ⅲ期试验,这项研究显示了相似的肿瘤反应(42%和41%)和无病生存率(HR=1.04;95%CI:0.89～1.22;P=0.62),但未显示在化疗加贝伐珠单抗治疗中能改善mOS (HR=1.08;95% CI:0.91～1.29;P=0.36);此外,这项研究还表明,贝伐珠单抗可能与伤口愈合不良有关;基于上述结果,贝伐珠单抗不推荐作为可切除胃癌患者的围手术期治疗。 2.2 雷莫芦单抗 雷莫芦单抗（Ramucirumab）是一种完全人源化的IgG1单克隆抗体，可结合VEGFR2，从而抑制受体介导的下游信号事件，包括内皮细胞增殖和迁移，已获FDA 批准作为单药或与紫杉醇联合治疗胃癌用于二线治疗。与其他血管生成抑制剂（如贝伐单抗）相比， 雷莫芦单抗的高特异性及其对VEGFR2的完全阻断作用被认为能产生更强的血管生成抑制作用，并且具有更小的靶外效应。 RAINBOW、RAINFALL 两项Ⅲ期临床试验研究了雷莫芦单抗联合化疗的疗效。RAINBOW 试验研究了雷莫芦单抗联合紫杉醇的疗效， 结果表明与安慰剂加紫杉醇组相比， 雷莫芦单抗联合紫杉醇组OS明显延长（9.6个月vs 7.4个月）。雷莫芦单抗联合紫杉醇可视为进展期胃癌患者新的标准二线治疗方法。雷莫芦单抗加紫杉醇组与安慰剂加紫杉醇组中超过5％的患者发生3 级或更高级别的不良事件。RAINFALL 试验将全球645例HER2阴性胃癌患者按1∶1 随机分配到雷莫芦单抗+氟尿嘧啶+顺铂组(326例)或安慰剂+氟尿嘧啶+顺铂组(319 例)，据研究者评估发现，试验组未改善OS。因此，不建议在顺铂和氟尿嘧啶化疗中加入雷莫芦单抗作为转移性胃或胃食管交界处腺癌患者的一线治疗。 在晚期或转移性胃癌的一线治疗进展后， 应将雷莫芦单抗单药或与紫杉醇联用视为治疗的标准选择，但是应注意某些不良反应，包括中性粒细胞减少症、高血压及贫血。 2.3 阿帕替尼 阿帕替尼（Apatinib）是一种靶向VEGFR2的小分子酪氨酸激酶抑制剂， 是中国第二种获批治疗晚期或转移性胃癌的抗血管生成药物，已被CSCO胃癌临床诊治指南推荐作为转移性胃癌患者的三线治疗药物。它可以选择性靶向VEGFR2并与其ATP细胞内结合位点结合， 从而抑制磷酸化和下游信号通路，包括RAF/MEK/ERK 信号通路，从而使VEGF介导的内皮细胞迁移、增殖和肿瘤微血管密度降低。细胞和动物实验表明，阿帕替尼联合化疗，可降低细胞的侵袭和迁移能力，增加细胞凋亡比例，抗凋亡蛋白Bcl-2表达明显下降，促凋亡蛋白Bax表达升高， 可使异种移植物模型肿瘤体积明显受到抑制，微血管密度降低。 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，评估了阿帕替尼在一、二线化疗失败的进展期胃或胃食管交界处腺癌患者中的有效性和安全性。结果发现对于一、二线化疗失败的晚期难治性胃癌患者，阿帕替尼治疗可显著改善OS和PFS，且安全性可以接受。值得一提的是，在安全性方面，多数研究报告了相似的药物副作用，一项纳入了1 256例晚期胃癌患者的meta分析，评价了阿帕替尼靶向治疗联合化疗治疗进展期胃癌的疗效和安全性，结果表明，与单纯使用化疗相比，阿帕替尼联合化疗显著改善了患者的完全缓解率、部分缓解率、总缓解率和疾病控制率。此外，联合治疗在患者的生活质量方面优于单纯化疗，包括生活质量改善率和卡氏评分（Karnofsky performance score，KPS） 都存在显著提高。但接受联合治疗的组出现高血压、蛋白尿和手足综合征等不良事件，而对于其他不良事件，如白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少，两组间则没有发现显著差异。 阿帕替尼通过抑制VEGFR2表达，降低肿瘤细胞的侵袭和迁移能力，用于晚期或转移性胃癌患者三线治疗的安全性和有效性已得到证实。 2.4 瑞戈非尼 瑞戈非尼(Regorafenib)是一种口服多激酶抑制剂,具有独特的靶向血管生成(VEGFR-1、VEGFR-2和Tie-2),基质(PDGFR-β)和致癌(RAF、RET和KIT)受体酪氨酸激酶(RTKs)。mFOLFOX6联合瑞戈非尼作为一线治疗Ⅱ期试验,结果显示疗效良好,ORR为56%,mPFS为7.0个月,mOS未达到预期疗效。此外,一项随机Ⅱ期研究(INTEGRATE)比较了瑞戈非尼和安慰剂对两种或两种以上化疗无效的患者,瑞戈非尼组的mPFS为2.6个月,安慰剂组为0.9个月,差异有统计学意义(HR=0.40;95% CI:0.28～0.59,P<0.001);观察到倾向于瑞戈非尼的mOS趋势,瑞戈非尼组的mOS为5.8个月,而安慰剂组为4.5个月(HR=0.74; 95% CI:0.51～1.08; P=0.147);瑞戈非尼组最常见的不良反应是胃肠道疾病、感染、代谢和营养紊乱。 3、PD-1 和PD-L1 抑制剂 PD-1 (programmed cell death protein 1)及其配体PD-L1（programmed cell death ligand 1）和PD-L2 负性调节T细胞活化。在肿瘤组织中，当PD-1与PDL1结合时，它抑制效应T细胞功能，从而抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤生长。PD-L1在各种组织中表达，也可在多种肿瘤类型中表达，包括约40%的胃癌，并且可能导致肿瘤的恶性行为和不良的临床结果。 纳武单抗（Nivolumab）是一种高度选择性的完全人源化IgG4 单克隆抗体抑制剂，能阻断PD-1与其配体PD-L1/2 的结合从而恢复T细胞的抗肿瘤效应，被第5版《日本胃癌治疗指南》推荐为晚期胃癌治疗的三线药物。一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验(ONO-4538-12，ATTRACTION-2)，随机分配493例患者接受纳武单抗（n=330）或安慰剂（n=163）。纳武单抗组的中位OS为5.26个月，安慰剂组为4.14个月。纳武单抗组患者12 个月总生存率为26.2%，安慰剂组为10.9%。330例接受纳武单抗治疗的患者中有34例（10%）出现3级或4级治疗相关不良事件，161例接受安慰剂的患者中有7例（4%）发生了3 级或4级不良事件；纳武单抗组330例患者中5例（2%）及安慰剂组161例患者中2例（1%）患者死于治疗相关不良事件。在这项Ⅲ期研究中，生存效益结果表明纳武单抗可能是一种新的治疗方案，用于晚期胃癌或胃食管交界处腺癌患者。一项Ⅱ期临床试验(ATTRACTION-4)评价了纳武单抗作为不能切除的晚期或复发的HER2阴性胃癌或胃食管交界腺癌的一线治疗的安全性和有效性。发现纳武单抗联合卡培他滨加奥沙利铂对不能切除的晚期或复发的HER2阴性胃癌或胃食管交界腺癌具有良好的耐受性和良好的疗效。 纳武单抗作为晚期胃癌的治疗是安全有效的，为了进一步提高其疗效， 有望通过与另一种免疫抑制剂或化疗药物的联合应用得以改善。 晚期胃癌患者使用纳武单抗治疗后,再用雷莫芦单抗和Nab-紫杉醇治疗,纳武单抗可能会增强后续化疗方案的疗效,但也会诱发硬化性胆管炎。临床前证据表明,同时阻断VEGFR-2和PD-1或程序性死亡配体1(PD-L1)具有诱导协同抗肿瘤作用。JVDF是派姆单抗联合雷莫芦单抗作为一线和二线或二线治疗的多队列1B期试验,ORR分别为25%和7%,具有良好的耐受性。尽管上述研究的随访周期太短,无法评价这些研究中的mOS,但雷莫芦单抗与抗-PD-1/PD-L1抗体的联合显示出良好的疗效和高耐受性,但需要长期随访以便进一步研究。
邓运宗
副主任医师
河南中医药大学第三附属医院
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