肺癌脑转移：放疗与靶向治疗的联合应用及挑战

肺癌脑转移是非小细胞肺癌（NSCLC）患者的常见并发症，约25%至50%的患者在疾病过程中出现脑转移。对于EGFR突变和ALK重排的NSCLC患者，脑转移的发生率更高，分别达到30%至60%和40%至70%。脑转移不仅影响患者的生存期和生活质量，也给治疗带来了挑战。由于血脑屏障的存在，药物很难进入中枢神经系统，因此放疗成为治疗脑转移的基石。全脑放疗（WBRT）一直是首选治疗方法，但近年来靶向药物如酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在治疗颅内病灶方面显示出显著的疗效，且可以增加脑脊液中的药物浓度。

放疗联合靶向治疗的生物学原理主要包括四个方面：血脑屏障和脑转移、靶向药物的中枢神经系统通透性、放疗对血脑屏障通透性的影响以及靶向药物的放疗增敏作用。其中，新研发的AZD3759是一种一代EGFR TKI，具有较强的血脑屏障通透性和不受药物外排泵影响的特点，显示出较高的脑脊液药物浓度。二代ALK抑制剂色瑞替尼和阿雷替尼也显示出较高的中枢神经系统通透性和有效率。放疗可以破坏内皮细胞，增加血脑屏障的通透性，从而提高靶向药物的疗效。

在临床研究方面，EGFR抑制剂厄洛替尼联合放疗的研究最多，显示出中位OS为11.8个月。对于ALK+患者，克唑替尼联合放疗的中位OS可达49.5个月。抗血管生成药物贝伐珠单抗联合WBRT也显示出良好的安全性和有效性。然而，在靶向治疗联合脑放疗的应用中仍存在一些待解决的问题，例如如何根据突变状态决定是否联合放疗、联合治疗的时机以及WBRT是否可以忽略或推迟等。

总的来说，放疗联合靶向治疗是治疗NSCLC脑转移的有效策略。未来需要进一步研究以确定最优的治疗方案，并且需要根据患者的分子状态、组织学和临床数据来制定个体化的治疗策略。