多重耐药性与干扰素替代疗法在慢性乙型肝炎治疗中的应用

在慢性乙型肝炎的治疗中，核苷药物引起的耐药变异非常普遍。自2008年以来，我们遇到了许多多重耐药的患者，例如在使用拉米夫定和替比夫定后出现耐药变异，换用阿德福韦或加用阿德福韦后再次发生耐药，两种药物应用后病毒反弹，测序显示两种药物的变异位点。甚至发现一些患者，即使使用恩替卡韦1mg（2片）加阿德福韦10mg（1片），也无法控制病毒，病情继续恶化。多重耐药性是乙肝治疗中的一个难题。

多重耐药性主要导致以下严重后果：1）肝炎发病，甚至发展成重症肝炎或肝衰竭；2）短时间内发展成肝硬化；3）某些特殊的变异株伴有病毒表面抗原、C抗原变异，这些蛋白质变异能诱导肝癌；4）耐药变异株的cccDNA可以在肝脏内长期保存，基础研究结果表明：耐药变异株的cccDNA保存超过5年。因此，清除耐药变异株可能需要10年以上。

2013年，国外专家提出了恩替卡韦加替诺福韦联合用药治疗多重耐药的假设，但尚无临床应用实例。同年，我们使用恩替卡韦加替诺福韦治疗一例肾移植患者，他合并多重耐药。联合治疗2个月后，控制了病毒。然而，能维持多久仍需观察。

国内核苷药耐药变异已经非常普遍，主要原因包括：1）使用低耐药基因屏障的药物作为初始用药；2）间断用药，随意停药；3）剂量不足，减量用药；4）不了解核苷药的耐药谱，随意换药；5）市场上有假药销售。

自2008年以来，我们采用干扰素替代核苷药的方法，成功停药。这种方法主要适用于年轻人，没有肝硬化及其它禁忌症的多重耐药患者。停用核苷药后，部分患者再次发病，我们使用干扰素多次治疗，直到DNA检测不出、E抗原转换、表面抗原下降，停药后患者达到持续性应答反应。然而，干扰素替代核苷药需要特定的处理规程，包括干扰素种类选择、剂量调整、监测措施、辅助用药选择等。如果处理不当，可能会导致病情恶化。因此，需要慎重应用此治疗方案。

干扰素替代核苷药为多重耐药治疗提供了一种新的治疗方法，希望能为患者带来福音。2007年前，南京市第二医院的老前辈，孙溪滨主任医师已经使用干扰素与核苷药联合应用，治疗耐药变异病例。他将干扰素与已经发生耐药变异的核苷药联合用一段时间后，将核苷药停用，继续使用干扰素。遵循孙主任的思路，我们开始使用干扰素替代核苷药，摸索多重耐药治疗。上月，孙老先生已经仙逝，他给我们留下了宝贵财富。我们在此表达对老先生深深的怀念！