多重耐药性与干扰素替代疗法在慢性乙型肝炎治疗中的应用
在慢性乙型肝炎的治疗中,核苷药物引起的耐药变异非常普遍。自2008年以来,我们遇到了许多多重耐药的患者,例如在使用拉米夫定和替比夫定后出现耐药变异,换用阿德福韦或加用阿德福韦后再次发生耐药,两种药物应用后病毒反弹,测序显示两种药物的变异位点。甚至发现一些患者,即使使用恩替卡韦1mg(2片)加阿德福韦10mg(1片),也无法控制病毒,病情继续恶化。多重耐药性是乙肝治疗中的一个难题。
多重耐药性主要导致以下严重后果:1)肝炎发病,甚至发展成重症肝炎或肝衰竭;2)短时间内发展成肝硬化;3)某些特殊的变异株伴有病毒表面抗原、C抗原变异,这些蛋白质变异能诱导肝癌;4)耐药变异株的cccDNA可以在肝脏内长期保存,基础研究结果表明:耐药变异株的cccDNA保存超过5年。因此,清除耐药变异株可能需要10年以上。
2013年,国外专家提出了恩替卡韦加替诺福韦联合用药治疗多重耐药的假设,但尚无临床应用实例。同年,我们使用恩替卡韦加替诺福韦治疗一例肾移植患者,他合并多重耐药。联合治疗2个月后,控制了病毒。然而,能维持多久仍需观察。
国内核苷药耐药变异已经非常普遍,主要原因包括:1)使用低耐药基因屏障的药物作为初始用药;2)间断用药,随意停药;3)剂量不足,减量用药;4)不了解核苷药的耐药谱,随意换药;5)市场上有假药销售。
自2008年以来,我们采用干扰素替代核苷药的方法,成功停药。这种方法主要适用于年轻人,没有肝硬化及其它禁忌症的多重耐药患者。停用核苷药后,部分患者再次发病,我们使用干扰素多次治疗,直到DNA检测不出、E抗原转换、表面抗原下降,停药后患者达到持续性应答反应。然而,干扰素替代核苷药需要特定的处理规程,包括干扰素种类选择、剂量调整、监测措施、辅助用药选择等。如果处理不当,可能会导致病情恶化。因此,需要慎重应用此治疗方案。
干扰素替代核苷药为多重耐药治疗提供了一种新的治疗方法,希望能为患者带来福音。2007年前,南京市第二医院的老前辈,孙溪滨主任医师已经使用干扰素与核苷药联合应用,治疗耐药变异病例。他将干扰素与已经发生耐药变异的核苷药联合用一段时间后,将核苷药停用,继续使用干扰素。遵循孙主任的思路,我们开始使用干扰素替代核苷药,摸索多重耐药治疗。上月,孙老先生已经仙逝,他给我们留下了宝贵财富。我们在此表达对老先生深深的怀念!