中低收入国家新生儿脓毒症的有效替代方案

（sepsis，曾译为“败血症”）是新生儿死亡率的主要原因之一，特别是在低收入和中等收入国家（LMICs）。据估计，全球每年有250万新生儿或婴儿在出生后第一个月死亡，其中撒哈拉以南非洲和亚洲的死亡率最高[1]。新生儿脓毒症通常表现为不同的临床表现和非特异性症状（如嗜睡和高温）[2]。由于通常缺乏实验室设施来评估引起脓毒症的病原体和相关的抗生素耐药性，在婴儿死亡率高的许多低收入和中等收入国家针对新生儿脓毒症的抗生素治疗通常是经验性的。

目前，世卫组织提倡将氨苄西林-庆大霉素（ampicillin–gentamicin）作为新生儿脓毒症的一线治疗。然而，该治疗方案长期以来存在抗生素耐药性和治疗失败的潜在问题。针对这一情况，世卫组织《全球行动计划》强调需要建立抗生素耐药性监测网络和中心，以建立和加强对抗生素使用的区域和全球监测。

2015年，比尔和梅琳达·盖茨基金会资助的一项题为“发展中国家新生儿的抗生素耐药性负担”（Burden of Antibiotic Resistance in Neonates from Developing Societies, BARNARDS）的研究评估了LMICs中新生儿脓毒症和抗生素耐药性的负担。BARNARDS主要研究的目标包括通过全基因组测序（WGS）确定常见脓毒症病原体的特征、抗菌药物耐药谱、评估7天以上母亲和新生儿正常菌群中抗菌药物耐药基因的携带率以及与新生儿脓毒症相关的风险因素。

在BARNARDS的这项亚研究中，研究者在确定氨苄西林和庆大霉素耐药病原体的高流行率后，重点关注抗生素治疗的有效性，其中分析了新生儿脓毒症常用的经验性抗生素疗法的有效性，并研究了潜在的替代疗法。根据BARNARDS主要研究中整理的耐药性数据，研究者假设，与使用耐药率较低的替代组合治疗的新生儿相比，使用氨苄西林-庆大霉素治疗的新生儿的报告死亡率更高。这项研究成果于2021年8月9日在线发表于柳叶刀子刊《The Lancet Infectious Diseases》。

研究从出现脓毒症临床症状的新生儿中采集血样，并对从培养证实的脓毒症中分离的细菌测定WGS和抗生素治疗的最低抑制浓度。新生儿结局数据是在出生后60天内收集的。

2015年11月12日至2018年2月1日期间，主要BARNARDS项目纳入了36 285名新生儿，其中9874名临床诊断为脓毒症，5749名有可用的抗生素数据（图1），2483名为血培养阳性。在5749名有可用的抗生素数据的新生儿中，4451名（77.4%）服用了四种最常见的一线抗生素组合之一：氨苄西林-庆大霉素、头孢他啶-阿米卡星、哌拉西林-他唑巴坦-阿米卡星和阿莫西林-克拉维酸盐-阿米卡星。该数据集使用WGS数据评估了442名新生儿使用其中一种抗生素组合治疗的476张处方。研究中分离出多种病原体，共457株。

 图1: 研究概况[3]

BARNARDS=发展中国家新生儿的抗生素耐药性负担。

WGS=全基因组测序。

MIC=最小抑制浓度。

 

研究结果概括如下：

对接受各种抗生素治疗的新生儿的存活分析结果显示：用头孢他啶-阿米卡星治疗的新生儿死亡率最低（172例中16例（9.3%）），其次是氨苄西林-庆大霉素（111例中18例（16.2%）），再次是阿莫西林-克拉维酸盐-阿米卡星（78例中19例（24.4%）），最后是哌拉西林-他唑巴坦-阿米卡星（115例中32例（27.8%））。

其中，使用头孢他啶-阿米卡星治疗的新生儿的报告死亡率显著低于使用氨苄西林-庆大霉素治疗的新生儿（危险比校正后为0.32，95%可信区间0.14–0.72；p=0.0060）。而与氨苄西林-庆大霉素相比，阿莫西林-克拉维酸盐-阿米卡星和哌拉西林-他唑巴坦-阿米卡星治疗的新生儿死亡率无显著性差异（风险比分别为1.19和1.89，p分别为0.62和0.10）.

 图2: 接受各种抗生素治疗的新生儿的存活分析[3]

通过Cox回归危险比对476名新生儿进行分析，并根据临床因素进行调整。考虑的临床变量包括队列、性别、病原体类型（即革兰氏阴性与革兰氏阳性）；新生儿是否剖宫产；以及新生儿是否早产（附录，第14-15页）和脓毒症发病分层（早发性脓毒症或晚发性脓毒症）。

在抗生素耐药性测试中，390株革兰氏阴性菌中，379株（97.2%）对氨苄西林耐药，274株（70.3%）对庆大霉素耐药。有111例（28.5%）观察到革兰阴性菌对氨苄西林-庆大霉素联合治疗中至少一种抗生素的敏感性；在阿莫西林克拉维酸-阿米卡星联合治疗中有286例（73.3%）；在头孢他啶-阿米卡星联合治疗中有301例（77.2%）；在哌拉西林-他唑巴坦-阿米卡星联合治疗中有312例（80.0%）。

 图3: 符合EUCAST 9.0版（2019年）的抗生素耐药性概况[3]

（A）390株革兰氏阴性菌对20种抗生素进行了测试（未显示二甲胺四环素）

（B）55株革兰氏阳性菌（33株阿奇霉素）与14种抗生素对照试验。图中显示了14种抗生素中13种对革兰氏阳性细菌的耐药情况（未显示氨苄西林，因为EUCAST中金黄色葡萄球菌对氨苄西林没有明确的断点）。EUCAST=欧洲抗菌药物敏感性试验委员会。

在78例使用氨苄西林-庆大霉素的新生儿中，26例（33.7%）达到治疗目标的概率为80%以上；阿莫西林克拉维酸盐-阿米卡星组这一比例为27例中15例（68.0%）；头孢他啶-阿米卡星组为109例中93例（92.7%）；哌拉西林-他唑巴坦-阿米卡星组为76例中70例（85.3%）。

 图4: 常用抗生素联合治疗达到目标的可能性[3]

（A–D）对290名经验性治疗且没有后续治疗变化的新生儿进行四种抗生素联合治疗的模拟目标达成概率值和MIC值之间的关系。根据EUCAST，垂直线和水平线表示MIC断点的范围。气泡的大小表明具有与MIC相关的分离株的频率。

（E）目标实现值≥80%的模拟概率与观察到的存活率的比较。

（F）与美罗培南（每8小时10mg/kg）、磷霉素（每12小时200mg/kg）和粘菌素（每天5mg/kg）相比，四种联合疗法的目标实现值的模拟概率。

总的来说，综合考虑耐药性、治疗效果、药物可及性和可负担性等情况，研究结果显示世卫组织推荐的氨苄西林-庆大霉素联合治疗可能不是中低收入国家新生儿脓毒症最好的治疗方案，头孢他啶-阿米卡星联合治疗可能会成为对氨苄西林-庆大霉素的有效潜在替代方案。当然，该替代方案的可靠性还需进一步研究确认。

 

参考文献：

[1] UN Inter-agency Group for Child Mortality Estimation. Mortality estimation, 2018. Levels and trends in child mortality 2018. UN Inter-agency Group for Child Mortality Estimation, New York2018.

[2] Puopolo KM Benitz WE Zaoutis TE. Management of neonates born at ≥35 0/7 weeks gestation with suspected or proven early onset bacterial sepsis. Pediatrics. 2018; 142e20182894.

[3] Effects of antibiotic resistance, drug target attainment, bacterial pathogenicity and virulence, and antibiotic access and affordability on outcomes in neonatal sepsis: an international microbiology and drug evaluation prospective substudy (BARNARDS). The Lancet Infectious Diseases. 

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作者介绍：胡安，毕业于上海交通大学生物医学工程学院，关注转化医学、创新药、医疗器械等领域的前沿科学及成果转化
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