治疗癌症的激酶抑制剂,20年来取得了哪些进展?
治疗癌症的激酶抑制剂,20年来取得了哪些进展?
医咖会
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2001年,第一个激酶抑制剂伊马替尼获得了美国FDA批准。伊马替尼是第一个靶向特定蛋白激酶的获批药物。此后,吉非替尼和厄洛替尼也很快被批准用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。
这些药物进入临床后,特别是伊马替尼在1998年进入临床试验后展示出的惊人疗效,改变了人们对蛋白激酶作为药物靶点的看法,此前很多人对其持怀疑态度。从那时起,数以百计的蛋白激酶抑制剂被开发出来并在临床试验中进行测试,目前, 已有76种激酶抑制剂被批准用于临床,主要用于治疗癌症。
迄今为止,首个激酶抑制剂已成功获批20年,近日,有文献就 酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的临床影响和耐药方面所取得的进展、以及激酶抑制剂在其他疾病中的治疗进展进行了讨论。
激酶抑制剂的临床影响
激酶抑制剂的研发和获批,改变了多种恶性肿瘤的临床治疗,包括慢性髓细胞性白血病(CML)、胃肠道间质瘤(GIST)、黑色素瘤和NSCLC。在CML患者中,使用异体骨髓移植作为慢性期患者的初始疗法,已被BCR-ABL抑制剂所取代,而前者目前只限于多药耐药或更晚期的患者。GIST或BRAF突变黑色素瘤的系统化疗在临床中的应用已经很少,或仅用于所有靶向治疗无效后的最后一线治疗。
针对晚期NSCLC患者的初始治疗,包括激酶抑制剂在内的靶向治疗已经取代了系统化疗。多项临床试验也表明,与化疗相比,使用靶向治疗(针对EGFR突变和ALK重组的NSCLC)可提高缓解率和无进展生存期(PFS),并可减少副作用。
现在人们又开始关注系 统化疗和激酶抑制剂同时使用的疗效。近期的两项随机研究表明,与单独使用吉非替尼相比,卡铂、培美曲塞联合吉非替尼用于晚期EGFR突变NSCLC的初始系统治疗,患者的PFS和总生存率都有所改善。不过,这种方法是否也适用于其他基因突变NSCLC的治疗,还有待确定。
激酶抑制剂的另一个特点是能够穿透血脑屏障(BBB),可治疗肿瘤脑转移和/或脑膜疾病。随着系统治疗变得更加有效,晚期癌症患者生存的时间更长,中枢神经系统转移的发生率也随之增加。很少有化疗药物能穿过BBB,而放射治疗的长期认知副作用可能很危险。而使用鞘内化疗对治疗实体瘤引起的脑膜疾病基本上是无效的。
一些新一代激酶抑制剂,包括 奥希替尼、阿来替尼、布加替尼、劳拉替尼、塞尔帕替尼和卡马替尼已经在NSCLC患者中显示出对中枢神经系统的临床活性。无症状的中枢神经系统转移的癌症患者往往可以单独进行系统治疗,可以推迟或避免对未完全治疗的病灶进行放射治疗和/或局部放射治疗。奥西替尼和阿来替尼也被成功地用于治疗发生脑膜疾病的患者。
尽管取得了一些成功,但仍然需要开发能够穿透中枢神经系统的激酶抑制剂,因为目前大多数抑制剂不能有效地实现这一点。此外,对于用激酶抑制剂成功治疗后,中枢神经系统的耐药性是如何产生的,还所知甚少,这显然也是未来研究的一个重要领域。
如何处理激酶抑制剂的耐药问题
以ALK抑制剂为例。第一代ALK抑制剂克唑替尼使用后,会有多种靶向突变诱发NSCLC患者的耐药性。这促使了第二代抑制剂色瑞替尼、阿来替尼和布加替尼的研发,每种药物能抑制一个或多个克唑替尼的耐药突变。
尽管第二代药物的效力有所提高,并可针对关键的耐药突变,但它们并不覆盖克唑替尼耐药的所有ALK突变体。因此,第三代抑制剂劳拉替尼被研发出来,它是克唑替尼的改良版,对G1202R和其他早期耐药突变的效力增强。 劳拉替尼已被批准用于治疗使用第一代和第二代ALK抑制剂治疗后出现进展的癌症患者。然而现在又在接受劳拉替尼治疗的患者中观察到复合ALK突变,其中双重突变可能存在于同一等位基因上,如C1156Y和L1198突变,这表明,需要有更多的策略来抑制ALK。
开发新一代抑制剂在目前的激酶药物研究中已经得到广泛认可,因为对BCR-ABL、EGFR和ALK的耐药突变体已取得成功的治疗。然而,正如劳拉替尼的例子,第三代药物的获得性耐药仍然会发生,因此,仍继续需要新的治疗方法。
一种有希望的方法是使用 组合疗法,将初始的激酶突变抑制剂与第二种激酶抑制剂结合起来,阻断耐药的主要原因。目前,这种策略的少有例子是联合使用RAF和MEK抑制剂来延缓恶性黑色素瘤的耐药,以及MEK抑制剂和RTKs抑制剂的联合使用。另一种方法是 继续研发直接针对耐药激酶突变体的下一代药物。
激酶抑制剂在其他疾病中的作用
平滑肌松弛和免疫抑制
蛋白激酶抑制剂对癌症的治疗产生了深远影响,到目前为止,获批用于治疗其他疾病的蛋白激酶抑制剂相对较少。 法舒地尔对治疗脑血管痉挛有疗效,1995年在日本获批,后来在中国获批,但在美国和欧洲都还没有被批准。法舒地尔在一项临床试验中显示降低了肺血管阻力,对治疗肺动脉高压有疗效,将来可能会被批准用于其他适应症。
雷帕霉素最初是作为一种抗真菌剂研发的,但由于其不良的免疫抑制副作用,最初被弃置。许多年后,人们对利用雷帕霉素的免疫抑制特性产生了新的兴趣,1999年雷帕霉素被批准用作肾脏移植受者的免疫抑制剂,后来又被批准用于治疗淋巴管肌瘤病。
炎症和自身免疫性疾病
炎症和自身免疫性疾病,包括关节炎、哮喘、结肠炎、纤维化、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病和败血症,常由免疫系统失调引起,导致炎症介质的过度分泌。
抗TNF抗体阿达木单抗和TNF结合蛋白依那西普在治疗类风湿性关节炎、克罗恩病和强直性脊柱炎方面的巨大成功,可能解释了为什么蛋白激酶抑制剂在治疗免疫疾病的兴趣在若干年内减弱。
然而,多达三分之一的类风湿关节炎患者对阿达木单抗或依那西普没有反应,对激酶抑制剂潜力的重新关注,促使了2012年批准Janus激酶(JAK)抑制剂 托法替尼用于治疗中至重度类风湿关节炎,这是癌症领域之外第一个靶向特定蛋白激酶研发的药物,也是50多年来第一个用于治疗类风湿关节炎的口服活性药物。托法替尼随后被批准用于银屑病关节炎、溃疡性结肠炎和幼年特发性关节炎。
参考文献:
Nat Rev Drug Discov. 2021;20(7):551-569.
京东健康互联网医院医学中心
作者:卢秀玲,毕业自北京大学公共卫生学院,曾在某知名医学网站担任医学总编辑,负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。