12.指南：肝移植治疗不可切除结直肠癌肝转移的建议

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指南：肝移植治疗不可切除结直肠癌肝转移的建议
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肝脏切除术被认为是结直肠癌肝转移患者唯一可能的治愈性疗法。虽然围手术期化疗的加入使无病生存和无进展生存得到改善，但对于大多数不可切除结直肠癌肝转移患者来说，姑息化疗是唯一的选择，5年总生存率仅为10%。

第一批发表的肝移植研究纳入了两名结直肠癌肝转移的患者。虽然在技术上取得了成功，但由于缺乏现代化疗药物和对结直肠癌疾病生物学的了解不完全，最终导致肝移植并没有被临床用于结直肠癌肝转移。使用肝移植治疗转移性肿瘤一直存在争议，人们担心癌症暴露在术后免疫抑制治疗后会导致复发增加，患者结局变得更差。

结直肠癌肝转移治疗和肝移植免疫抑制剂的进展，以及肝细胞癌患者肝移植的成功，重新激发了人们对一些不可切除结直肠癌肝转移患者进行肝移植的兴趣。第一个评估不可切除结直肠癌肝转移采取肝移植的前瞻性试验，即SECA-I研究，招募了一个异质性研究队列，估计患者的5年生存率为60%。随后，SECA-II研究通过采用更严格的选择标准，估计的5年生存率提高到83%。自那时起，注册研究的数量激增，推动了移植肿瘤学领域的活跃。

随着世界范围内为不可切除结直肠癌肝转移患者进行移植手术数量的增加，迫切需要规范的指导建议。为了解决这个问题，2021年，国际肝胆协会制定了一份共识指南，以优化结直肠癌肝转移患者肝移植的管理。

患者评估

移植前的桥接治疗：

1.患者应至少接受过一次氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗，并观察到至少6个月的缓解。

2.具有特定分子亚型或突变患者，可以考虑对应的靶向治疗。

3.对于不可切除结直肠癌肝转移的潜在移植候选人，在接受移植桥接治疗的同时，应考虑进行预康复治疗，以减少肝移植后有关的并发症风险。

评估反应和观察时间

4. 在接受移植桥接治疗时，如果观察到疾病进展的放射学或生化学证据，是肝移植的禁忌症。

5.放射学成像和癌胚抗原（CEA）的测量应定期进行，每隔2-3个月，以评估治疗反应情况。

6.在可能的情况下，应对治疗带来缓解的肝转移患者考虑切除术。

7.对化疗的放射学缓解评估应采用实体瘤的疗效评价标准（RECIST标准，伴或不伴Chun标准），通过CT成像评估，其中（1）完全缓解、至少30%的部分缓解、或使用Chun标准反应疾病稳定，都提示有利的生物学状况；（2）疾病进展是肝移植的禁忌症。

8.对化疗的生化反应通过CEA测量来评估，（1） CEA>80μg/L且有上升趋势为肝移植禁忌症，（2）CEA>80μg/L且有下降趋势为相对禁忌症，在有其他有利的生物学因素的情况下或可考虑肝移植。

9.对移植桥接治疗的反应至少观察6个月，与不可切除结直肠癌肝转移诊断的间隔时间至少为1年。

不可切除结直肠癌肝转移患者的治疗顺序

10.对于出现不可切除肝转移的原发肿瘤无症状的患者：（1）进行系统治疗，最多间隔3个月评估一次治疗反应。对于原发性直肠癌，要按照目前的做法进行术前（化疗+）放射治疗。如果有良好的反应，如果考虑肝脏移植，可继续推进原发性肿瘤的手术；（2）在考虑肝移植时，对桥接治疗有良好的生物学反应到移植前应至少观察6个月。如果在治疗过程中观察到疾病进展，那么治疗目标将变成姑息治疗。

11.对于出现不可切除结直肠癌肝转移，且原发灶有症状需要手术切除的患者：（1）进行手术切除原发肿瘤；（2）对桥接治疗有良好的生物学反应到移植前应至少观察6个月。如果在治疗过程中观察到疾病进展，那么治疗目标将变成姑息治疗。

多学科管理

12.选择不可切除结直肠癌肝转移候选患者进行检查并最终考虑进行肝移植，应该由多学科团队完成，包括结直肠外科医生、肝胆和肝移植外科医生、肿瘤专科医生、肝移植专家、放射科和病理科医生。

移植供体

扩大供体库的策略

13.对于不可切除结直肠癌肝转移的患者，可以考虑扩大标准的供体移植。

14.有经验的中心可以考虑采用新的灌注技术来对不可切除结直肠癌肝转移患者的废弃肝脏进行抢救性肝移植治疗，最好是在前瞻性对照试验中进行。

15.新的外科技术，如已故捐赠者延期全肝切除手术（RAPID）和活体捐赠者RAPID，显示出了扩大供体库的前景；然而，这些策略的长期的肿瘤学结局尚不清楚。

移植受者的考虑

免疫抑制剂的使用

16.免疫抑制剂的使用原则是尽量减少钙调磷酸酶抑制剂的暴露。

17.诱导治疗：白细胞介素2受体拮抗剂（如巴利昔单抗）诱导，伴或不伴类固醇，并加上钙调磷酸酶抑制剂（例如，他克莫司，在第一个月的给药间隔期间最低浓度为6-8ng/mL）和抗增殖性免疫抑制剂（例如，霉酚酸酯，每天1-2g），被认为是安全的。