减少双链DNA断裂修复会加剧血管老化

研究发现减少双链DNA断裂修复会加剧血管老化

一篇新的研究论文发表在《衰老》(Aging) 杂志上，题为“双链DNA断裂修复的减少加剧了血管衰老”(Reduction of double-strand DNA break repair exacerbates vascular aging)。

高龄是心血管疾病(CVD)的最大危险因素，CVD是死亡的主要原因。

高龄动脉功能受损是心血管疾病发生发展的重要因素。一个尚未得到充分探索的假设是动脉内的DNA损伤导致这种功能障碍，但关于高龄时动脉(特别是微血管)内DNA损伤的发生率和生理后果的证据有限。

在他们的新研究中，来自米国犹他大学、佛罗里达州立大学和盐湖城退伍军人事务医疗中心的研究人员Samuel I. Bloom, Jordan R. Tucker, Daniel R. Machin, Hossein Abdeahad, AdeLola O. Adeyemo, Tyler G. Thomas, R. Colton Bramwell, Lisa A. Lesniewski和Anthony J. Donato开始评估人类和小鼠肺微血管内皮细胞中DNA损伤的丰富程度，发现衰老增加了DNA损伤细胞的百分比。

研究人员指出：

为了探讨动脉DNA损伤增加的生理后果，我们在双链DNA断裂修复蛋白ATM激酶缺失或杂合子的小鼠中评估了内皮功能、微血管和糖萼特性以及动脉僵硬度的指标。

令人惊讶的是，在年轻的小鼠中，血管功能保持不变，这使研究人员想到，也许衰老是积累DNA损伤所必需的。

事实上，与野生型同窝对照相比，年龄为~18个月的ATM杂合子小鼠(老年 ATM +/ -)表现出加速的血管衰老表型，其特征是动脉DNA损伤增加、衰老信号传导和氧化应激升高导致的内皮依赖性舒张功能受损。

此外，老年ATM +/ -小鼠的微血管密度和糖萼厚度降低，动脉僵硬度增加。

研究者写道：

总的来说，这些数据表明，高龄时积累在动脉中的DNA损伤会导致动脉功能障碍，而动脉功能障碍是导致CVD的原因。

附：该研究相关背景信息

高龄是发生心血管疾病(CVD)的最大危险因素，CVD是导致死亡的主要原因。

独立于显性CVD和其他危险因素，高龄可导致动脉和微血管功能受损，其特征是内皮依赖性舒张(EDD)和微血管健康减少。

这些随年龄增长而发生的微血管改变包括微血管密度降低和内皮多糖包被的通透性增加，多糖包被是内皮细胞的动态凝胶样结构，可调节氧化还原平衡、通透性和对剪切应力的反应。

此外，动脉脉搏波传导速度(PWV)显示，随着年龄的增长，大动脉僵硬度增加。

重要的是，EDD、微血管健康和PWV的年龄相关变化先于并预测CVD的诊断、发病率和死亡率。尽管有令人信服的证据表明，高龄会导致动脉功能障碍，进而导致CVD，但这种功能障碍的机制仍不完全清楚。

有研究认为，血管细胞DNA损伤是年龄相关性动脉功能障碍和CVD发生发展的关键因素;然而，缺乏数据来证明高龄时大量的动脉DNA损伤及其生理后果。

随着年龄的增长，细胞积累的分子损伤可损害生化和细胞功能。

然而，在细胞内，只要DNA(这些细胞成分的代码)保持完整，大多数结构都可以被替换或回收。

相反，衰老的DNA损伤理论认为，DNA损伤具有持续影响，因为它对DNA复制和转录机制产生不利影响，或导致永久性改变细胞功能的突变。

此外，由于突变是癌症的主要驱动因素，因此细胞具有强大的DNA损伤应答机制。

这包括共济失调-毛细血管扩张突变(ataxia-telangiectasia mutated, ATM)，这是一种协调细胞对双链断裂反应的丝氨酸/苏氨酸激酶。

随后，DNA损伤，ATM磷酸化并激活肿瘤抑制通路。因此，为了防止DNA损伤的细胞分裂，DNA损伤和ATM的激活作为一个有效的效应，决定细胞的命运，包括细胞凋亡或细胞衰老。

动脉细胞是细胞周期最慢、最先衰老的细胞，且对细胞凋亡非常敏感。

基于这一理解，血管中的DNA损伤将是特别有害的，因为它影响的细胞可能长期处于功能障碍状态，或者，如果损伤足够严重，导致与年龄相关的功能障碍相关的细胞命运选择。

尽管如此，仍有几个重要且未得到解答的问题。例如，健康衰老的动脉细胞中DNA损伤的证据很少。

此外，DNA损伤，尤其是最严重的DNA损伤形式——双链DNA断裂，在衰老背景下对动脉功能的影响仍不完全清楚。

因此，上述研究的目的是提供证据证明随着年龄的增长，动脉细胞的DNA损伤程度增加，并探讨由于修复能力降低而导致的双链DNA损伤负荷增加的生理后果。

上述研究的主要新发现如下：

第一、衰老增加了微血管内皮细胞的DNA损伤。

其次、通过ATM激酶基因降低DNA损伤修复能力不会影响幼鼠的EDD；然而，与ATM +/+小鼠相比，衰老ATM +/ -小鼠至18月龄增加了动脉DNA损伤、衰老信号传导，并减少了因动脉氧化应激生成增加导致的EDD。

第三、在年轻小鼠中ATM的减少并不影响微血管密度或糖萼厚度，而在老年小鼠中ATM杂合子导致比在ATM +/+小鼠中观察到的更大的微血管密度损失和糖萼的穿透性增加。

最后、老化的ATM +/ -小鼠加速了与年龄相关的动脉僵硬度变化。

综上所述，这些数据强调了高龄时动脉中DNA损伤的累积是动脉功能障碍的潜在机制。