联合降脂治疗在心血管极高危患者一线治疗中的作用

医咖会

当饮食和生活方式不足以降低动脉粥样硬化性心血管疾病的风险时，就必须进行药物干预。需要采取综合性方法来针对多种风险因素，包括 控制血压和低密度脂蛋白胆固醇。长期以来，他汀类药物一直是降低低密度脂蛋白胆固醇的首选。然而，评估他汀类药物、他汀类药物联合依折麦布或PCSK9单克隆抗体的随机临床试验表明，最重要的是低密度脂蛋白胆固醇降低多少，而不是如何降低。

随机临床试验的Meta分析显示， 低密度脂蛋白胆固醇每降低1mmol/L可使心血管风险降低21%。孟德尔随机化研究进一步证实了这一观点，该研究显示，编码降脂疗法靶点基因发生突变的个体，其低密度脂蛋白胆固醇较低，心血管疾病风险就较低。这些基因研究显示，低密度脂蛋白胆固醇每降低1mmol/L，心血管风险就会降低50-55%，这归因于低密度脂蛋白胆固醇的终身累积量减少。因此，低密度脂蛋白胆固醇与心血管疾病的因果关系已被证实， 降低低密度脂蛋白胆固醇已成为预防动脉硬化性心血管疾病的基石。

2019年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）关于脂代谢紊乱管理指南中指出，降低低密度脂蛋白胆固醇水平越多，患者结局更好，且没有证据显示会造成危害，因此建议进一步降低三个风险类别患者的低密度脂蛋白胆固醇水平。

对于CVD极高危的患者，低密度脂蛋白胆固醇的目标从1.8 mmol/L （70 mg/dL）降至1.4 mmol/L（55 mg/dL） ，且是在基线的基础上减少50%;极高危是指已有动脉粥样硬化性心血管疾病，或有糖尿病伴靶器官损害或≥3个主要危险因素或早发1型糖尿病（病程长），严重的慢性肾脏疾病，10年心脏死亡风险≥10%，家族性高胆固醇血症伴一个危险因素。由于绝对获益取决于基线风险和低密度脂蛋白胆固醇的绝对降低，指南改变降脂目标的理由是这些患者有极大的心血管疾病风险，可以通过更强化降低低密度脂蛋白胆固醇来减少风险。

指南与当前临床实践之间存在差距

尽管降低低密度脂蛋白胆固醇的疗法在不断扩大，但指南推荐的低密度脂蛋白胆固醇目标和临床实践之间仍有很大差距。例如，DA VINCI研究显示，在欧洲，很多动脉粥样硬化性心血管疾病患者仅接受中等强度的他汀类药物单一疗法（43.5%）或高强度的他汀类药物单一疗法（37.5%），只有9%的患者接受了他汀类药物与依折麦布的联合治疗，1%的患者接受了包括PCSK9单克隆抗体在内的联合治疗。

在这些极高危的患者中，2019年指南推荐的1.4mmol/L的低密度脂蛋白胆固醇目标达标率不佳。接受高强度他汀类药物单药治疗的患者中有22%达标，接受他汀类药物和依折麦布的患者为21%，而接受PCKS9抑制剂与口服治疗联合的患者为58%。真实世界的数据很可能在实现低密度脂蛋白胆固醇目标的患者比例方面要更差。事实上，两项分析（一项来自德国处方数据库，另一项来自波兰真实世界临床数据）显示，只有20%的极高危患者实现了2016年指南中建议的<1.8mmol/L低密度脂蛋白胆固醇目标。

未能实现指南建议的原因是多方面的。这些原因包括药物副作用、缺乏对患者的教育、治疗方案复杂、药物可及性低等，所有这些都会导致患者的依从性降低。这些障碍应该被克服，因为实现指南推荐的目标很重要。

最近的一项研究比较了缺血性卒中后接受降脂治疗作为二级预防的患者的两个不同治疗目标（2.6和1.8mmol/L）。在达到强化治疗目标的患者中，8.5%的患者在随访3.5年后发生了重大心血管事件，另一组患者中，这一比例为10.9%。这一差异反映了平均低密度脂蛋白胆固醇水平差异达到0.8mmol/L时，风险会降低22%，因此可以看出， 对于极高风险的患者，达到更低的低密度脂蛋白胆固醇水平可以有效降低心血管疾病风险。

这种推论可以延伸到DA VINCI研究的结果。在这个注册研究中，纳入了2974名动脉粥样硬化性心血管疾病患者，根据REACH算法，这些患者中82%在10年内发生致命和非致命心血管事件的风险＞20%。这个二级预防人群的平均低密度脂蛋白胆固醇水平为2.1mmol/L。根据低密度脂蛋白胆固醇每降低1mmol/L会导致21%的风险降低证据，在这个极高风险组中，如果将低密度脂蛋白胆固醇从2.1降至指南推荐的1.4mmol/L，将相关风险降低14.7%。

将强化降脂联合治疗作为一线治疗策略

目前已有大量降低低密度脂蛋白胆固醇的疗法，但实施起来仍是一个挑战，需要研究新策略，包括改善依从性、健康认知和治疗持久性，以确保更多的患者达到其低密度脂蛋白胆固醇的目标。

如上所述，他汀类药物单药治疗，甚至高强度的他汀类药物单药治疗，对大多数患者来说都不足以实现指南推荐的目标。因此，有研究者建议 将高危患者的治疗模式从“首先进行强化他汀治疗”转变为“强化降脂治疗”。这意味着在高危患者中，应该有效地、切实地、及时地降低低密度脂蛋白胆固醇水平。

过去十年来，降脂治疗试验已经精确地量化了特定疗法对低密度脂蛋白胆固醇的平均降低水平。这使得能够通过对高危患者进行简化治疗来可靠地预测低密度脂蛋白胆固醇的控制。对于极高危的患者，这种治疗方案的第一步是 联合使用他汀类药物治疗+依折麦布，以实现早期低密度脂蛋白胆固醇的大幅度降低（>50%）。

如果患者没有达到2019年指南推荐的低密度脂蛋白胆固醇降低>50%和水平<1.4mmol/L的目标，应添加第三种降脂疗法，如贝派地酸或PCSK9靶向疗法（针对PCSK9的单克隆抗体或PCSK9siRNA）。

对于不耐受他汀类药物的患者，治疗方案的第一步也应该是联合治疗，例如依折麦布和贝派地酸或依折麦布和PCSK9靶向治疗。与降压治疗的数据一致，固定剂量的联合药片与两片独立的药片相比，能更有效地降低低密度脂蛋白胆固醇，值得考虑。

对于极高风险的患者，如果发生急性事件（例如2年内再次发生事件），应考虑在出院前直接启动三联疗法。如果目标低密度脂蛋白胆固醇需要降低80%以上，最好立即增加PCSK9靶向治疗，因为单独使用他汀类药物和依折麦布不太可能达到这个效果。