射血分数轻度降低型心衰的治疗进展

随着人口老龄化、心肌梗死后生存率的提高以及心衰患者的治疗和生存率改善，心衰患病人数在不断上升。左心室射血分数（LVEF）是心力衰竭诊断、预后和治疗决策的主要指标，通常通过超声心动图进行测量。

2016年，欧洲心脏病学会（ESC）指南指出，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）定义为LVEF<40%；射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）定义为LVEF≥50%， 射血分数中间型心衰（即射血分数轻度降低的心力衰竭，HFmrEF）定义为LVEF 41%-49%。下文将主要介绍HFmrEF的治疗策略。

纵观历史，神经激素拮抗剂是HFrEF患者药物治疗的基石，包括 肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂、β-受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。还有两种神经激素调节剂也被证明对HFrEF患者有效，分别为血管紧张素受体阻滞剂-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。

后续试验表明，RAS抑制剂、β受体阻滞剂、MRA和ARNI对HFpEF患者总体上无效，这些试验中HFpEF通常定义为射血分数≥40%或≥45%。索格列净是一种SGLT2–SGLT1抑制剂，对2型糖尿病和心衰患者有效。目前在HFmrEF和HFpEF患者中正在进行恩格列净和达格列净的专门试验。

HFmrEF患者的治疗进展

 尚无专门针对HFmrEF患者的干预性试验。观察性数据很少，不能证明有效性，只能提示可能对HFpEF和HFmrEF患者有益的干预措施。大型注册登记研究表明， 血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和β受体阻滞剂可能对HFmrEF患者有益。

HFmrEF患者中采用治疗HFrEF的药物使用率很高，因为这些药物具有治疗心衰患者常见危险因素和合并症的作用，例如高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病、缺血性心脏病和房颤。 HFmrEF患者的利尿剂使用率也很高，可能是为了缓解症状；无论射血分数如何，患者都需要使用利尿剂。在临床实践中，HFmrEF患者通常接受类似于HFrEF患者的治疗方案。 大部分患者可从HFrEF治疗方案中获益，此时通常应该继续治疗。

大多数随机对照试验采用的射血分数分界值为40%或45%，部分或全部属于HFmrEF类别。CHARM研究显示， 坎地沙坦降低了HFrEF或HFmrEF患者的心血管死亡和心衰住院的复合风险，但不能降低HFpEF患者的上述风险。将LVEF作为连续变量的样条分析中，显示坎地沙坦的疗效在射血分数较低时保持良好，但当射血分数增加到50%以上时疗效开始降低。在HFpEF患者中，当结局是复发事件而不是首次事件发生时，坎地沙坦治疗后心血管死亡或因心衰再次住院的风险降低25%。

PEACE试验的事后分析中纳入了患有稳定型冠状动脉疾病且射血分数正常或轻度降低的患者。结果显示，在HFmrEF患者中，与安慰剂相比，血管紧张素转换酶抑制剂-群多普利改善了患者生存率以及死亡、心肌梗死和卒中的复合终点，但并没有降低心血管死亡率和因心衰住院的风险。样条分析显示，当射血分数<55%时，螺内酯可以显著降低主要结局或因心衰住院的风险。因此，2020年12月，美国FDA支持 HFpEF患者使用螺内酯减低因心衰住院的风险，并且指出射血分数轻度降低的患者可能获益。

一项对11项随机对照试验的患者个体数据的荟萃分析证明， β受体阻滞剂对HFrEF或HFmrEF患者的全因死亡率和心血管死亡率有益，但对HFpEF患者无益。DIG试验的回顾性分析表明，地高辛治疗显著降低了HFrEF患者的心血管死亡率或心衰住院率，但对HFpEF或HFmrEF患者则无益。样条分析再次证实了上述发现，当射血分数超过40%时，地高辛的治疗效果不明显。

2020年，PARAGON-HF试验纳入了射血分数≥45%的心衰患者。结果表明，缬沙坦对于射血分数≤57%（中位数）的患者有效。2020年，FDA扩大了缬沙坦的适应症，并指出预计射血分数低于正常值的患者获益最大。总而言之，数据表明， 在HFmrEF患者中可以考虑使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂、MRA和缬沙坦。

近几年，出现了一些作用于替代途径的新型药物可以治疗心衰，研究证明其对HFrEF患者有效。三项大型随机对照试验研究了SGLT2抑制剂治疗心衰患者的疗效。EMPEROR-Reduced试验的恩格列净和DAPA-HF试验的达格列净显著降低了心血管死亡或心衰住院风险。上述研究结果使人们对SGLT2抑制剂治疗HFmrEF和HFpEF的潜力抱有很大期望，目前正在EMPEROR-Preserved和DELIVER试验中进行研究。

支持在HFmrEF或HFpEF患者中使用SGLT2抑制剂的首个数据来自SOLOIST-WHF试验。因心衰恶化住院或近期出院的心衰合并2型糖尿病患者，无论射血分数如何，都被随机分配至SGLT2-SGLT1抑制剂-索格列净组或安慰剂组。 在射血分数<50%或≥50的患者中，索格列净在降低心血管死亡、住院或急诊就诊风险方面的益处一致。

一部分HFmrEF患者是治疗后射血分数得到改善的HFrEF患者，对于此类患者， 现有数据支持长期继续HFrEF治疗方案，强烈反对在射血分数改善（或恢复）后停用神经激素拮抗剂。在TRED-HF试验中，一部分扩张型心肌病和射血分数恢复的患者停止了HFrEF治疗。停止治疗后，约40%的患者在6个月内出现了心衰复发，但未观察到死亡。然而，对于尚未接受HFrEF治疗但射血分数已恢复的患者，是否应在射血分数恢复后开始接受该治疗仍然未知。

目前尚无数据支持HFmrEF患者使用器械治疗。然而，越来越多的数据显示，接受植入型心律转复除颤器（ICD）进行一级预防的患者，射血分数可改善至HFmrEF或HFpEF。SCD-HeFT试验的回顾性分析调查了在ICD植入后13个月内可以重新评估射血分数的患者。结果表明，在射血分数改善至>35%和射血分数持续≤35%的患者中，植入ICD带来的长期死亡率降低益处相似。现有证据表明，射血分数得到改善或恢复的患者，心律失常风险在一定程度上会持续存在。

总结

总的来说，HFmrEF患者似乎对治疗HFrEF的药物有反应，但HFmrEF患者应该适当考虑药物的推荐强度和证据水平。目前正在进行的HFmrEF或HFpEF患者的药物临床试验，特别是MRA和SGLT2抑制剂，将为HFmrEF的未来治疗前景提供信息。

参考文献：

Nat Rev Cardiol. 2021 Sep 6;1-17.

京东健康互联网医院医学中心

作者：姚佑楠，就读于北京协和医院阜外医院。从事心力衰竭相关工作，研究方向为心衰管理、质量控制以及药物经济学。