薛医生科普—多发性骨髓瘤

一．什么是多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤是最常见的一种浆细胞病，显著特点是骨髓中恶性浆细胞多灶性增生，外周血和/或尿中出现单克隆免疫球蛋白或其片段（即M蛋白），进而导致骨质破坏、贫血、肾功能不全等靶器官功能损伤。

MM是一种老年疾病，国人中位发病年龄为55岁。MM占血液系统恶性肿瘤发病率的10%。是仅次于淋巴瘤的血液系统第二大肿瘤。

二．临床表现

多发性骨髓瘤起病徐缓，早期无明显症状，容易被误诊。MM的临床表现多样，主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。

1.骨痛、骨骼变形和病理骨折

骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞，使骨质溶解、破坏，骨骼疼痛是最常见的症状，多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤细胞对骨质破坏，引起病理性骨折，可多处骨折同时存在。

2.贫血和出血

贫血较常见，为首发症状，早期贫血轻，后期贫血严重。晚期可出现血小板减少，引起出血症状。皮肤黏膜出血较多见，严重者可见内脏及颅内出血。

3.肝、脾、淋巴结和肾脏病变

肝、脾肿大，颈部淋巴结肿大，骨髓瘤肾。器官肿大或者异常肿物需要考虑髓外浆细胞瘤或者淀粉样变。

4.神经系统症状

神经系统髓外浆细胞瘤可出现肢体瘫痪、嗜睡、昏迷、复视、失明、视力减退。

5.多发性骨髓瘤多见细菌感染

亦可见真菌、病毒感染，最常见为细菌性肺炎、泌尿系感染、败血症，病毒性带状庖疹也容易发生，尤其是治疗后免疫低下的患者。

6.肾功能损害

50%～70%患者尿检有蛋白、红细胞、白细胞、管型，出现慢性肾功能衰竭、高磷酸血症、高钙血症、高尿酸血症，可形成尿酸结石。

7.高黏滞综合征

可发生头晕、眼花、视力障碍，并可突发晕厥、意识障碍。

8.淀粉样变

常发生于舌、皮肤、心脏、胃肠道等部位。

9.包块或浆细胞瘤

有的患者可以出现肿块，肿块直径几厘米至几十厘米不等，可以是骨性肿块或软组织肿块，这些肿块病理检查多为浆细胞瘤。一般认为合并软组织肿块或浆细胞瘤的患者预后不良，生存期短。

10.血栓或梗塞

患者可出现血液透析造瘘管梗塞、深静脉血栓或心肌梗塞等表现，发生的原因与肿瘤患者易栓及高黏滞综合征等因素有关。

三．临床检查

1.生化常规检查

血清异常球蛋白增多，而白蛋白正常或减少。尿凝溶蛋白（又称尿本周氏蛋白）半数阳性。

在患者的蛋白电泳或M蛋白鉴定结果中会出现特征性的高尖的“M峰”或“M蛋白”。故常规生化检查中，若球蛋白总量增多或蛋白电泳中出现异常高尖的“M峰”，应到血液科就诊，除外骨髓瘤的诊断。

2.血常规检查

贫血多呈正细胞、正色素性，血小板正常或偏低。

3.骨髓检查

浆细胞数目异常增多≥10%，为形态异常的原始或幼稚浆细胞。

4.骨骼X线检查

可见多发性溶骨性穿凿样骨质缺损区或骨质疏松、病理性骨折。

对于MM患者的骨损害，一般认为CT、核磁共振（MRI）等发现病变的机会早于X线检查；这些影像学手段检查对骨损害病变的敏感性依次为：PET-CT>MRI>CT>X线。

5.染色体、荧光原位杂交技术（FISH）等生物学检查

骨髓染色体17p13缺失，和/或t（4；14）和/或t（14；16）异常，往往提示高危。荧光原位杂交技术（FISH），特别是用CD138（在大多数骨髓瘤细胞表达阳性）磁珠纯化后的FISH即iFISH检查，更能提高检验的阳性率。这一检测已被用于2015年新修订的国际预后分期系统（R-ISS分期系统）中。

6.血清游离轻链检查

较普通的血或尿轻链检查敏感性高，已被国际骨髓瘤工作组（IMWG）专家定义为严格完全缓解（sCR）的疗效标准。若MM患者治疗后，血清游离轻链由阳性转为阴性，其疗效为严格完全缓解。

 

四．鉴别诊断

某些慢性疾病（如风湿系统疾病、慢性结核感染、肾病、慢性肝病等）或淋巴瘤等可引起反应性浆细胞增多症和意义未明单克隆丙球蛋白血症（MGUS），需要与MM进行鉴别诊断；此外，一些严重骨质疏松或低磷性骨病或转移癌需要与MM的骨质破坏鉴别。

 

五．国际诊断标准

国际卫生组织（WHO）诊断MM标准（2001年）

1.主要标准

（1）骨髓浆细胞增多（>30%）

（2）组织活检证实有浆细胞瘤

（3）M-成分：血清IgG>3.5g/dL或IgA>2.0g/dL，尿本周蛋白>1g/24h。

2.次要标准

（1）骨髓浆细胞增多（10%～30%）

（2）M-成分存在但水平低于上述水平

（3）有溶骨性病变

（4）正常免疫球蛋白减少50%以上：IgG<600mg/dL，IgA<100mg/dL，IgM<50mg/dL。

3.诊断MM要求

①具有至少1项主要标准和1项次要标准；②或者具有至少3项次要标准而且其中必须包括其中的（1）项和（2）项。患者应有与诊断标准相关的疾病进展性症状。

国际骨髓瘤工作组（IMWG）关于MM诊断标准（2003年）

1.症状性MM

（1）血或尿中存在M-蛋白

（2）骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤

（3）相关的器官或组织损害（终末器官损害，包括高钙血症、肾损害、贫血或骨损害）

2.无症状MM

（1）M-蛋白≥30g/L

（2）和/或骨髓中克隆性浆细胞≥10%

（3）无相关的器官或组织损害或无症状

IMWG的专家认为，无症状MM患者，即使诊断了MM，在出现高钙血症、肾损害、贫血或骨损害这些终末器官损害前，可以对患者严密观察；一旦出现了高钙血症、肾损害、贫血或骨损害这些终末器官损害之一，既要开始进行治疗。

 

六．治疗与预后

1.治疗原则

（1）一般情况下，无症状MM患者，无需治疗；症状性骨髓瘤才开始治疗。

（2）对高危的无症状MM患者80%可在2年内转化为MM，可早期治疗干预。

高危的无症状MM的定义为：①骨髓中异常浆细胞≥60%；②肌酐清除率<40ml/分；③血清游离轻链比值≥100；④骨骼影像学检查出现以下活动性病变证据：核磁共振（MRI）≥1个以上骨损害；PET-CT阳性；全身低剂量CT发现>5m的骨损害。

2.治疗流程

3.一般治疗

（1）血红蛋白低于60g/L 输注红细胞或必要时皮下注射促红细胞生成素治疗。

（2）高钙血症等渗盐水水化，强的松，降钙素，双膦酸盐药物，原发病治疗。

（3）高尿酸血症水化，别嘌呤醇口服。

（4）高黏滞血症 原发病治疗，必要时临时性血浆交换。

（5）肾功能衰竭 原发病治疗，必要时血液透析。

（6）感染 联合应用抗生素治疗，对反复感染的患者，定期预防性丙种球蛋白注射有效。

 

4.目前可用于多发性骨髓瘤治疗的药物及探索：

First Generation：烷化剂、类固醇、干扰素、蒽环类药物

Novel Drugs (2003-2007)：沙利度胺、硼替佐米、来那度胺、脂质体阿霉素

Recently Approved Novel Drugs：卡非佐米、泊马度胺、Panobinostat、伊沙佐米、达雷妥尤单抗、Elotuzumab、Selinexor

Future Molecules：Isatuximab、Oprozomib、Venetoclax、Marizomib、Filanesib、LGH 447、Dinaciclib

Isatuximab: 是一种IgG1嵌合单克隆抗体，靶向浆细胞CD38受体的特定表位，能够触发多种作用机制，包括促进程序性肿瘤细胞死亡（凋亡）和免疫调节活性

Oprozomib: 是一种蛋白酶体抑制剂，主要抑制蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样活性，抑制血管生成和MM细胞迁移

Venetoclax: BCL-2靶向抑制剂,会选择性与BCL-2结合，促使癌细胞死亡

Marizomib:是一种新型的不可逆的蛋白酶抑制剂，用于治疗复发性或难治复发性多发性骨髓瘤

Filanesib: 是高选择性纺锤体驱动蛋白（KSP）抑制剂, 已证实具有临床前抑制骨髓瘤活性,可以用于重度治疗后的多发性骨髓瘤患者

LGH447: 是一种有效的、口服的、选择性的泛 PIM 激酶抑制剂，可诱导细胞凋亡。具有双重抗肿瘤和骨保护作用

Dinaciclib： 是一种新型有效的周期蛋白依赖性激酶（CDK1，CDK2，CDK5和CDK9）小分子抑制剂，可以抑制一系列人体肿瘤细胞的生长

 

5.化疗

常用药物包括：①靶向药物 目前主要为蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米）和免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺或泊马度胺）2种；②传统化疗药物 包括马法兰、阿霉素和环磷酰胺等；③糖皮质激素 如地塞米松、强的松等。

常用的化疗方案组合为：蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂+糖皮质激素；或蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂+传统化疗药物+糖皮质激素；或传统化疗药物+糖皮质激素（属于传统化疗方案）。

已证明，含有蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂新药的方案的疗效明显优于传统化疗方案。故MM患者应尽量采用包含蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂新药的方案治疗。

（1）适合做自体移植的患者 采用不含马法兰的联合方案，避免其对造血干细胞的损伤；

（2）不适合做自体移植的患者 如年龄大于65岁老年患者，传统药物可选用含来那度胺的联合方案。

6.造血干细胞移植

所有有条件的患者均推荐进行自体造血干细胞移植，部分年轻高危的患者可以酌情考虑异体造血干细胞移植。

7.放疗

用于局限性骨髓瘤、局部骨痛及有脊髓压迫症状者。

8.预后分层

七．多发性骨髓瘤的不良反应

1.血液学毒性（血小板减少、贫血、中性粒细胞减少）

2.周围神经病变PN

3.感染

4.深静脉血栓

5.骨病变

6.肾功能衰竭

7.胃肠道反应

8.激素副作用

9.皮肤病变

10.疲乏

 

八．MM的预后相关因素

多发性骨髓瘤患者的预后相当不一致，其生存期从几天到几年不等。因此，需要对 !! 患者的预后有一个较为准确的预见，从而指导我们采取相应治疗方案。

1.患者的年龄和性别

2.克隆性浆细胞的生物学特性

①浆细胞标记指数：是一个直接反映单克隆浆细胞增生能力的预后指标

②细胞遗传学异常

③癌基因及端粒酶

3.肿瘤负荷和细胞因子

4.血管新生

5.骨髓微血管密度MVD：可反映肿瘤相关的血管新生