药物性肝损伤的发病机制与病因有哪些？

谭可来

导语：药物性肝损伤（DILI）是指在使用某种或几种药物后，由于药物本身或其代谢产物引起的程度不同的肝脏损害。

①通常发生在用药后的5～90天之间。

②临床以急性肝损伤最为常见，但是也有药物诱导亚急性肝损伤或慢性肝损伤。

③既可单独存在，也可与其他肝脏疾病并存。

④本病约占非病毒性肝病的20％～50％，暴发性肝衰竭中的13％～30％。

⑤已知可导致肝损伤的药物包括中草药达近千种。

病因

导致肝损伤的药物被分为可预测性和不可预测性两类，其中大多数药物性肝损伤系不可预测性，发生的本质原因在于患者自身，而不在于药物。

①药物只是在特殊体质的条件下才能激发特异性反应而诱发肝脏病理损伤。

②可预测性肝损伤药物一旦被应用对绝大多数人都可造成肝损伤，呈剂量依赖性，且与用药时间相关。

③诱导可预测肝损伤的代表性药物有对乙酰氨基酚（扑热息痛）其它剂量依赖性肝损伤的药物有胺碘酮，环磷酰胺，环孢素，甲氨蝶呤等。

发病机制

药物诱导肝损伤的机制尚不十分清楚，主要与药物代谢异常，药物介导的免疫损伤以及个体肝药酶的遗传多态性有关。不同药物的作用机制不同，但同一药物也可以通过多种机制诱导肝损伤。

（一）药物代谢异常机制

①药物在肝脏需要经过1相和2相两步反应并在肝药酶的作用下降低脂溶性，增强水溶性，促进其经过肾脏排泄。

②在1相反应中最重要的肝药酶为细胞色素p450酶系（P450，CYP450）。该酶系对药物的代谢有双重性，既可解毒也可增加药物的毒性。

③当解毒被抑制或增强毒性的酶被诱导时都可使药物或其代谢产物在体内蓄积，从而引起肝脏损伤。

④药物经1相反应后，再与2相反应中的还原型谷胱甘肽，葡萄糖醛酸，谷氨酰胺等蛋白或氨基酸结合，或再通过乙酰化，甲基化等反应进一步降低其脂溶性，促进其在肾脏排泄。当还原型谷胱甘肽，葡萄糖醛酸等绝对或相对不足时都影响药物毒性代谢产物的生物转化，从而产生肝毒性。

（二）药物介导免疫损伤机制

①多数生化药物的分子量小，不具抗原性，所以很少直接激发机体的免疫反应。

②在少数特异性个体，药物可与肝内的某些特异性蛋白成分结合形成抗原，或在CYP450的作用下生成某些代谢产物后再与CYP450共价结合而形成CYP450～药物加合物。

③CYP450～药物加合物既可以使CYP450酶的活性丧失，也可激活针对存在于细胞膜上CYP450的免疫反应，通过细胞毒作用损伤肝细胞。

④此外，CYP450～药物加合物还可被抗原提呈细胞上MHC～Ⅱ类分子所识别并与T细胞受体（TCR），CD4分子相互作用激活T细胞。

被激发的Th1反应通过释放IFNr等细胞因子激活库普弗细胞，产生炎症因子TNF∝和IL～1并促进CD8＋CTL前体细胞向CTL转化，通过直接杀伤及启动凋亡机制损伤肝细胞和胆管上皮细胞。

被激发的Th2反应通过释放IL～4，IL～5诱导B细胞活化，产生抗体并促进嗜酸细胞向汇管区聚集。嗜酸细胞释放过氧化物酶，嗜酸细胞源性神经毒素，嗜酸细胞阳离子蛋白等损伤胆管上皮细胞。

⑤另外，CYP450～药物加合物介导的免疫反应还可激活NK及NKT细胞，并可通过介导抗体依赖细胞毒（ADCC）以及直接接触杀伤方式损伤肝细胞和胆管上皮细胞。

（三）遗传因素在药物性肝损伤中的作用

①遗传基因上的差异可使个体间肝药酶的活性表现出明显的差异，最终反映在药物代谢上的多态性。

②CYP酶系是由众多P450酶组成的代谢酶系统，该系统中的不同酶由不同的基因编码。若某一种P450酶基因发生突变，则可使其表达的酶蛋白活性异常，对药物的代谢能力下降，如异烟肼慢代谢型者出現肝损伤的几率就明显高于快代谢型者。当编码谷胱甘肽合成酶的基因变异时，谷胱甘肽合成减少，进而可使药物或其代谢产物在体内蓄积。

③药物介导的免疫反应与机体HLA遗传多态性密切相关，如双氯芬酸诱导的肝炎与A11，阿莫西林～克拉维酸诱导的肝炎与单倍体DRB1*1501～DRB5*0101～DQB1*0602，氯丙嗪和呋喃妥因诱导的肝炎与DR6的表达密切相关。

④编码细胞因子lL～10的启动子和TNF∝的遗传多态性也与能否发生药物性肝损伤有一定的关系。