糖尿病：病因与发病机制（二）2型糖尿病

导语：2型糖尿病的胰岛素抵抗主要发生在受体和受体后水平，并可能至少来自以下四个方面：

1）胰岛素受体底物～1（IRS～1）和IRS～2：

胰岛素与其受体结合后，信号向细胞内传导，首先使IRS的酪氨酸残基磷酸化而被激活，活化的IRS再与含有SHz结构域的效应蛋白结合成多亚基信号转导复合物，使信号逐级放大，并向多个方向传递胰岛素的生物信息，使其发挥代谢调节作用。IRS～1和IRS～2在胰岛素信号转导中的表型为联合基因～剂量效应，需有IRS～1和IRS～2双等位基因突变才能使胰岛素信号在细胞内转导受阻而引起胰岛素抵抗。IRS～1基因至少有四种突变（Ala513Pro，Gly819Arg，Gly972  Arg和Arg1221Cys；IRS～2为Gly1057  Asp）与胰岛素抵抗关联。

2）葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）：

GLUT4存在于肌肉和脂肪细胞中。在胰岛素作用下，磷酸化IRS～1激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），使GLUT4转位到细胞浆膜，加速葡萄糖的易化转运，增加肌肉对葡萄糖的摄取。GLUT4基因变异可使GLUT4表达和转位受阻，导致受体后胰岛素抵抗。

3）胰岛素受体：

胰岛素与其受体∝亚单位结合后，激活酪氨酸激酶，刺激B亚单位酪氨酸残基磷酸化，从而传递胰岛素的多种生物效应。编码∝和B亚单位的基因位于染色体19q。現已发現50多个突变位点与许多伴有糖尿病的遗传综合征相关，造成不同部位的胰岛素受体或受体后抵抗。

4）解耦联蛋白（UCP）：

又称为产热素，是线粒体膜的一种质子转运蛋白，主要在棕色脂肪，骨骼肌等代谢活跃的组织表达。

①UCP被激活后，线粒体膜内外侧的质子电化梯度减弱或消失，呼吸链的氧化～磷酸化解耦联，ATP用于生物氧化的大部分化学能以热能方式释放，同时导致体脂消耗。

②UCP基因突变或多态性变异使其表达不足和（或）功能障碍，导致外周组织脂肪酸和葡萄糖代谢能力降低而致胰岛素抵抗。