前列腺癌内分泌治疗

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李磊

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前列腺癌是男性常见恶性肿瘤之一，2019 年美国新发病例占当年新发癌症男性患者的 20%。我国前列腺癌发病率低于西方国家，但近 10 余年也呈显著上升趋势。我们来总结一下转移性前列腺癌的内分泌治疗。

去势敏感性前列腺癌

去势敏感性前列腺癌（HSPC）指雄激素剥夺治疗（ADT）有效的前列腺癌。去势水平需达到睾酮<20 ng/dl（0.7 nmol/L）。去势方法包括手术去势和单纯药物去势，以及去势治疗联合化疗等。

手术去势

手术去势可在 12 h 内迅速使血清睾酮水平下降并维持于低水平状态，费用低，和药物去势相比，骨折、外周动脉疾病和心血管相关不良事件等并发症发生率较低。但效果不可逆，且对患者会造成一定的心理影响。

单纯药物去势

药物去势的 OS 和 PFS 等和手术去势相比没有显著差异，但是可以予以间歇治疗，逆转低睾酮血症引起的症状，并避免手术去势引起的心理不适。

GnRH 激动剂，主要包括亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林，通过释放黄体生成素和卵泡刺激素，下调脑垂体 GnRH 受体，进而抑制促性腺激素释放，从而减少睾酮的产生。
使用 GnRH 激动剂早期具有「反跳现象」，所以对于转移性尤其是脊椎转移患者，在 GnRH 激动剂注射前（通常 1 周）需要预先给予比卡鲁胺等抗雄激素药物，以预防「反跳现象」引起的骨痛加重、脊髓压迫、急性尿路梗阻及因高凝状态导致的心血管死亡事件等。
GnRH 拮抗剂如地佳瑞克 (degarelix ) 可与 GnRH 受体可逆结合，从而直接减少促性腺激素的释放继而抑制睾酮的释放，不会引起肿瘤反跳，无需预先服用抗雄药物。
间歇性内分泌治疗可通过恢复睾酮生成来缓解低睾酮血症不良反应，但并不延长总体生存，可作为局部晚期辅助治疗的选择。
去势治疗联合多西他赛化疗（75 mg/m2 静脉注射，3 周为 1 个周期，共 6 个周期）已成为 mHSPC 患者的一线治疗选择推荐，高肿瘤负荷人群可显著获益。
去势治疗联合阿比特龙（1000 mg，每天 1 次）及泼尼松（5 mg，每天 1 次或 2 次）于 2018 年 2 月被美国 FDA 批准用于治疗 mHSPC。高危患者（至少符合以下 2 点： GS 8～10、≥ 3 处骨转移和有内脏转移）接受此联合治疗较单纯去势治疗有生存获益。

去势抵抗性前列腺癌

去势抵抗性前列腺癌（CRPC）指经过初次持续 ADT 后疾病依然进展的前列腺癌。接受去势治疗的肿瘤微环境存在自分泌和/或旁分泌雄激素合成的增强，大部分患者最终会进展到去势抵抗阶段。根据有无常规影像学可检测的远处转移，CRPC 可分为非转移性 CRPC（nmCRPC）和转移性 CRPC（mCRPC）。

nmCRPC（也可称为 M0CRPC）

指去势治疗后已导致去势抵抗同时没有常规影像学检查可探及的远处转移灶的疾病。

目前没有针对这组患者的标准治疗，阻止转移发生是延缓疾病进展、降低并发症发生率以及延长生存的关键，尤其是那些 PSA 倍增时间 <10 个月的患者（即高危 nmCRPC）。

目前这一阶段患者经常继续或交替使用之前的药物直至可检测到转移灶，然后按照 mCRPC 的指南进行进一步治疗。

2018 年 2 种新型雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺和阿帕他胺（apalutamide）被批准用于高危 nmCRPC。今年 7 月，darolutamide 也被美国 FDA 批准用于这类患者。此外，口服第一代抗雄药物如比卡鲁胺或氟他胺，也可作为 CRPC 的初始用药。

mCRPC

mCRPC 阶段的患者病死率较高，也是治疗的难点。与 nmCRPC 一样，去势治疗仍需要继续，作为基础治疗以维持去势状态（血清睾酮 <50 ng/dL）。

传统二线内分泌治疗方式包括第一代抗雄药物（比卡鲁胺和氟他胺）、抗雄药物撤退、酮康唑（肾上腺酶抑制剂）、氢化可的松、皮质类固醇激素（如地塞米松和泼尼松）、乙烯雌酚和其他雌激素（如炔雌醇等）能够在一定时间内产生和维持 PSA 反应，但是均未在随机临床试验中得到证实可延长生存。
阿比特龙+泼尼松可使化疗失败的 mCRPC 患者中位生存延长 4.6 个月（15.8 个月 vs 11.2 个月），于 2011 年 4 月获批用于此类患者。COU-AA-302 试验证实，阿比特龙+泼尼松可使未经化疗的患者中位生存延长 4.4 个月（34.7 个月 vs 30.3 个月），2012 年 12 月，FDA 再次批准该药用于未经化疗的患者。
恩杂鲁胺于 2012 年获批可用于此前化疗失败的 mCRPC。与阿比特龙不同，服用恩杂鲁胺时并不要求必须同时服用泼尼松，且没有进食限制。
多西他赛化疗是可以有效治疗 mCRPC 的药物。卡巴他赛于 2010 年被 FDA 批准用于多西他赛治疗过的 mCRPC 患者。
2010 年 4 月，Sipuleucel-T 成为首个获批用于 mCRPC 的免疫治疗药物，这是一种肿瘤疫苗，由自体树突状细胞与融合蛋白 PA2024 在体外共孵化获得，其中 PA2024 是一种由前列腺酸性磷酸酶（PAP）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）构建的融合蛋白（PAP-GM-CSF）。3 期临床试验 D9902B 显示，和安慰剂相比，Sipuleucel-T 使症状较轻或无症状 mCRPC 患者的生存延长 4.1 个月（25.8 个月 vs 21.7 个月）。
此前治疗失败的伴有微卫星高不稳定性或错配修复缺陷的晚期前列腺癌患者可以使用免疫检查点抑制剂治疗。
有研究表明具有 DNA 修复基因突变患者使用 PARP 抑制剂具有临床获益，PFS 得到延长，但是尚没有被正式批准用于前列腺癌的 PARP 抑制剂。
其他治疗选择还包括镭 223（223Ra）和铂类化疗。镭 223 主要释放具有高能量、高线状能量传递和低组织穿透性α粒子。ALSYMPCA 试验证明，其可有效治疗症状性 mCRPC 骨转移，缓解骨痛，并延长生存。国内还未上市。