外周血中也有亨廷顿蛋白?

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住院医师刘庆雨
刘庆雨,住院医师,抚顺煤矿脑科医院,精神科
亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease,HD)是一种由于 亨廷顿基因单基因突变导致的神经退行性疾病,发病 10-30 年后患者会面临死亡的威胁。
突变的亨廷顿蛋白(mutant huntingtin protein,mHTT)表达使中枢和周围神经系统产生病理变化,其主要改变是大脑纹状体结构的缺失,尤其在大脑皮质部位。
另外,脑脊液、血液和细胞外基质中也有 mHTT,因此外周和胞外 mHTT 都有可能导致 HD,也就是说 mHTT 可能可以通过循环血进行播散并导致病理变化。反之,去除外周细胞中的 mHTT 也有可能改善中枢疾病。
为此,魁北克大学神经科学研究中心的 Rieux 等研究者对此进行了研究,结果于 2020 年 6 月发表于 Molecular Psychiatry。
研究者对小鼠进行异种共生手术,做了阴性和阳性对照,在术后 6、9、12 个月舍弃部分小鼠,保证组中有 1 对野生/野生型和 HD/HD 型,2 对、4 对和 5 对野生/HD 小鼠,然后对术后的野生型小鼠的血浆和循环血中 mHTT 进行了检测,并对大鼠外周器官的线粒体功能、纹状体血管、血脑屏障、神经元和神经炎症进行了研究。
经过小鼠的尸体解剖发现 mHTT 在外周多个器官:肝、肾、肌肉和脑中出现。脑中 mHTT 伴随血管异常出现,如胶原蛋白 IV 信号强度的降低和纹状体中血管直径变小,以及脑皮质中谷氨酸脱羧酶 65/67 表达的改变,外周器官线粒体功能在野生型中明显更高。
相反的,研究者还检测到健康血液可以消除一部分 HD 小鼠的病理特征,降低外周器官的线粒体损伤、恢复脑皮质中的血管直径、增加纹状体神经元中的多巴胺和 cAMP 调节磷蛋白 32(Dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein 32,DARPP32)可以减轻 zQ175 小鼠的病理改变,其中如 DARPP32 仅在 HD(WT)观察到,它可以支持并解释野生型小鼠的血(即健康血)对 HD 小鼠的作用。
以上结果证明了循环血可以向外周器官播散 mHTT,并引起轻微的 HD 相关病理改变,而正常的血液可以将其效果稀释。该发现可能对靶向外周循环血治疗 HD 提供新的思路。
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