小细胞肺癌的免疫治疗
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张齐武
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纳武单抗（nivolumab，Opdivo）是一种肿瘤免疫治疗新药，于 2018 年 8 月获得加速 FDA 批准，用于治疗含铂类化疗和另外 1 项其他二线治疗后疾病进展的 SCLC 患者，这是小细胞肺癌首次获得的新疗法药物。
阿特朱单抗是另一种肿瘤免疫治疗新药。其全球随机Ⅲ期试验（IMpower133 研究）的研究结果显示，与单纯化疗方案（卡铂和依托泊）相比，广泛期小细胞肺癌患者加入 PD-L1 抑制剂阿特朱单抗（atezolizumab，Tecentriq）可提高生存率，延长生存时间（阿特朱单抗组的中位总生存期（OS）为 12.3 个月，而单独化疗为 10.3 个月）。阿特朱单抗有望成为晚期小细胞肺癌第二种免疫治疗新药。
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又到甲型流感流行季节，全国一些地方已经出现了“甲流”疫情。如何预防和治疗甲流，各种媒体也邀请了相关专家，并给出了各种答案。在这里，我们向大家介绍一种甲流新药-法匹拉韦，希望在关键时刻，能帮助大家。 法匹拉韦，又称法维拉韦，由日本富山大学医学部白木公康教授与富山化学工业公司共同研发，于2014年3月在日本获批上市，用于甲型、乙型流感的抗病毒治疗。2020年2月，由日本富山化学工业公司授权，国内海正药业生产的法匹拉韦（商品名，海复康）也获准在我国上市。 法匹拉韦为核苷类抗病毒药物，作用机制尚未完全阐释清楚。其作用靶点是病毒ＲNA 依赖的ＲNA 聚合酶。法匹拉韦口服吸收后，转化为具有生物活性的法匹拉韦的核苷三磷酸化合物，结构与嘌相似，能与嘌呤竞争病毒RNA聚合酶， 阻止病毒核酸的复制。因此，法匹拉韦理论上对各种RNA病毒都具有潜在的抗病毒作用。 研究表明，除流感病毒外，该药还对多种RNA病毒展现出良好的抗病毒活性作用，如埃博拉病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒等。最新研究表明，法匹拉韦对新型冠状病毒肺炎有一定的抑制作用。 日本学者Takahashi 等同样通过体内、外实验进行了法匹拉韦抗流感病毒研究，并与奥司他韦疗效加以对比分析。结果表明，法匹拉韦对甲型H1N1 流感病毒的抗病毒作用明显优于奥司他韦。日本富士化学公司在法匹拉韦Ⅱ期临床试验中，以甲型、乙型流感患者为研究对象。结果发现与安慰剂组比较，接受法匹拉韦治疗后，患者症状改善明显，具有统计学差异。国际多中心Ⅲ期临床试验中，将甲型、乙型成人流感患者作为研究对象，共入选受试者640 例，以奥司他韦作为对照。结果，法匹拉韦组和奥司他韦组表现出相似的抗病毒疗效。 安全性方面。不良反应数据尚不完整，孕妇、未成年用药数据不足。主要不良反应为尿酸升高、腹泻、中性粒细胞减少、转氨酶升高等。 面对甲流疫情，我们有几分淡然。因为又增加了新的抗病毒药物-法匹拉韦。据说该药对奥司他韦耐药病毒株仍然有效。
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文章 肺癌EGFR基因突变靶向药的选择方法
吉非替尼（易瑞沙）刚上市的时候，回答这个问题非常简单，因为市面上只有这一种药物。现在不同了，EGFR 相关靶向药已经三代同堂，上市品种有 6 种之多。就吉非替尼本身而言，不仅有进口原研药，还有国产仿制药，还有进口仿制药（印度）。如何选择此类靶向药，是患者、家属和医生都很关心的问题。 1.从价格、费用考虑，首选凯美纳（埃克替尼）。 凯美纳是国产原研药，与吉非替尼、厄罗替尼（特罗凯）等同属第一代靶向药。从临床疗效看，凯美纳与吉非替尼相似，吉非替尼稍弱于厄罗替尼。副作用方面，凯美纳优于吉非替尼。目前，这三种药物均已进入医保药品目录。但价格上，凯美纳最便宜。对符合条件患者，凯美纳较易获得慈善赠药，所以总费用较低。对花费比较在意的患者和家属，建议首选凯美纳。如果不选凯美纳，也可选吉非替尼或厄罗替尼。后两者的价格应比二代药（阿法替尼、达克替尼）和三代药（奥西替尼）便宜。如选国产仿制药，费用上可能有更多优势。 2.从临床疗效考虑，选择泰瑞沙（奥西替尼）、达克替尼（多泽润）。 奥西替尼是 EGFR 基因突变第三代靶向药，由阿斯利康公司研发。临床试验表明，奥希替尼用于一线治疗 EGFR 基因突变的非小细胞肺癌，疗效显著比易瑞沙和特罗凯更好。中位无进展生存时间，奥希替尼是 18.9 个月，易瑞沙和特罗凯是 10.2 个月，提高了整整 8.7 个月。治疗后持续缓解时间，奥希替尼为 17.2 个月，易瑞沙和特罗凯只有 8.5 个月。在副作用上，奥希替尼也比易瑞沙、特罗凯更小。 达克替尼是 EGFR 基因突变第二代靶向药，由辉瑞公司研发。临床试验表明，易瑞沙的中位无进展生存期是 9.2 个月，也就是治疗到 9.2 个月时，有一半的患者肺癌耐药，病情开始出现进展了。而达可替尼的中位无进展生存期是 14.7 个月，比易瑞沙延长了 5 个月以上。而达克替尼对中国患者的中位无进展生存期更是达到 18.4 个月！试验中绝大多数肺癌病人使用达克替尼治疗后，肿瘤都显著缩小了。 汇总目前的 PFS 数据，一线用奥希替尼的无进展生存期最长，达到 18.9 个月，而达克替尼在其次（14.7 个月，亚洲人群 16 个月），阿法替尼为 11 个月。一代的要更低。因此单从数据上比较，一线直接使用奥希替尼的无进展生存期维持时间最长。 考虑耐药后继续用药的问题，首选达克替尼可能更好。我们知道，一代二代耐药后有 60%的患者可以出现 T790M 基因突变，这类患者可以通过使用奥希替尼再获得 10.1 个月的无进展生存期。因此对于此类人群，首选一线疗效最好的达克替尼，再序贯三代药奥希替尼，获得无进展生存时间无进展生存期是最长的。累积可达到 24.2 个月的无进展生存期。 3.合并脑转移，首选泰瑞沙。 尽管三种一代药对 EGFR 基因突变合并脑转移患者均有一定疗效，但三代药泰瑞沙疗效更佳。临床试验显示，奥西替尼一线治疗脑转移无进展生存期 15.2 个月，优于一代药（9.6 个月）。奥西替尼一线治疗脑转移的客观缓解率为 77%，也优于一代药（63%）。 4 如为 20 外显子突变，首选波齐替尼。 对于存在 20 号外显子插入突变的患者很不幸，这类患者对易瑞沙、特罗凯和奥西替尼之类靶向药并不敏感，有效率只有 3%-8%，大部分患者只能考虑化疗或者免疫治疗。 最近，一个全新抗癌药——波齐替尼的出现，为 EGFR 和 HER2 基因的 20 号外显子插入突变患者带来了希望，最新的临床数据显示：波齐替尼的有效率高达 64%，疾病控制率高达 100%。该药目前正在进行临床试验，期待早日上市。 5.不建议选择来历不明的药或原料药 可能是贪图便宜或其它原因，有些患者选择了原料药或来历不明的药。这类药来历不明、疗效不明、安全性未知，有时剂量也不易掌握，可能对患者造成新的伤害。本人抢救过服用此类药物出现严重呼吸困难的患者。药物是褐色的粉末，装在一普通塑料袋中。没有药品名称、剂量、用法、副作用及生产日期、生产厂家等信息。询问家属，也说不清楚。服用此类药物，无疑是一种冒险。目前，国家医保已纳入了多种 EGFR 基因突变靶向药，个人支付费用已大大降低。采用正规靶向药，疗效和安全性有保障，费用也承担得起。 总之，出现 EGFR 基因突变时，选择什么药的药物要综合考虑，必要时找有经验的大夫咨询。
张齐武
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可瑞达（帕博利珠单抗，pembrolizumab）是默沙东公司开发的肿瘤免疫治疗新药。在多项癌症中展现出了喜人的疗效，可全面用于治疗黑色素瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、经典霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、胃癌。 最近，美国食品和药物管理局(FDA)已批准可瑞达一个新的适应症，联合化疗(卡铂+紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇)用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗，无论其肿瘤PD-L1表达状态如何。 此次新适应症的获批，是基于该药III期临床研究KEYNOTE-407的数据。研究显示，与化疗相比，可瑞达与化疗联合应用显著延长了总生存期（可瑞达+化疗组15.9个月；化疗组 11.3个月）、死亡风险显著下降36%。
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文章 重视肺癌的早期诊断
最近又有好几例患者经过我们的电子支气管镜检查，都被确诊为肺癌。虽然诊断明确了，但都是晚期，没有手术机会，感到特别遗憾。 残酷的现实摆在我们面前，肺癌的早期诊断目前仍是呼吸界的难点。从国内调查看，肺癌的早期诊断率大约只占 20%。换句话说，近 80%的肺癌患者，发现时已处于晚期，就像我们前面提到的那几例肺癌患者一样，没有手术机会。他们中的绝大多数患者，将会在 1-2 年内离开人世。留给自己的是遗憾，留给亲人的是痛苦。 经常有人对我说，我一点不咳嗽，不可能得肺癌。这话听起来似乎有理，但其实是错的。临床上有不少肺癌患者诊断时没有任何症状，但经过胸部 CT 检查，隐藏在肺部的病灶就显露出来了。 很可惜，尽管我们不断宣传，但能正确理解临床症状和肺癌关系的人还是很少。有相当一部分人从来不做体检。甚至，还有不少患者出现长时间咳嗽后，也不当回事。等到查出晚期肺癌，家属才知道后悔、着急。 现在看来，要想提高肺癌的早期诊断率，首先得提高大家对肺癌的认识水平。这里也有一个要“唤醒国人”的问题。否则，如果大家执迷不悟，即便有再好的 HRCT（高分辨率 CT），即便有再好的电子支气管镜，要想提高肺癌的早期诊断率，也难以奏效。 如何早期发现肺癌呢？ 我给大家提几点建议： 第一、坚持每年体检,很多肺癌患者，早期没有症状，因此，没有引起患者本人和家属的注意。等到出现症状再去就诊，已经失去了发现肿瘤的最佳时机。当然，体检也要选择条件好的医院，不仅要有好的设备，还要有经验丰富的专家; 第二、有病早治,很多人，对自己身体不重视，总认为咳嗽几声没什么，咳点血也问题不大，不过是感冒、咽炎引起的，用不着上医院。许多肺癌患者就是被这种观点耽误的； 第三、特殊群体，也就是更容易罹患肺癌的人群。比如吸烟人群、老年人群、直系亲属患肿瘤的人群、接触不良空气的人群，以及与放射线、核辐射有关的人群等。如果我们自己或亲人符合上述特殊群体特征，那就需要加强预警，要更好地坚持体检，更仔细地注意呼吸道症状变化，不要遗漏任何可疑细节。 希望大家重视起来，采取有效措施，将肺癌的早期诊断率提高到一个更高水平。
张齐武
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文章 肺癌新药安罗替尼
盐酸安罗替尼（福可维，AL3818，Anlotinib Hydrochloride），是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制 VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。 该药是正大天晴药业集团自主研发的抗肿瘤 1.1 类新药，在 2007 年申请获得化合物专利，2010 年 7 月申报临床，2011 年获得临床审批，2017 年申报上市，受理号为 CXHS1700001、CXHS1700002、CXHS1700003、CXHS1700004，之后很快纳入优先审批，至此已历经数十年。 2018 年 5 月 9 日，安罗替尼非小细胞肺癌（NSCLC）适应症率先获批。研究显示，该药可明显延长肺癌患者总生存期（9.63 月 vs. 6.30 月，p=0.0018）和无进展生存期（5.37 月 vs 1.57 月，P<0.0001）。 主要不良事件包括乏力、高血压、皮肤毒性反应等，通过对症治疗或调低药物治疗剂量等方式，能够得到有效控制。目前主要批准用于非小细胞肺癌的三线治疗。
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文章 晚期肺鳞癌的现代治疗
1.靶向治疗：EGFR（+）患者，选择埃克替尼、吉非替尼和厄洛替尼等靶向药。 2.抗 EGFR 单抗：耐昔妥珠单抗(Necitumumab ) 加化疗方案（吉西他滨+顺铂），可作为局部进展期或转移性鳞状 NSCLC 患者的一线治疗。 3. 抗血管生成：雷莫卢单抗（ramucirumab）加多西他赛方案。FDA 也最终批准雷莫卢单抗与多西他赛联合治疗既往含铂化疗或靶向治疗失败的转移性非小细胞肺癌患者（包含鳞癌患者）。 4.肿瘤免疫治疗：①帕博利珠单抗，或者说派姆单抗。可一线治疗，前提条件是 TPS≥50%。如果不做 PD-1/PD-L1 方面检查，可采用化疗方案联合帕博利珠单抗。②先化疗。二线治疗选纳武单抗（欧狄沃）
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文章 肺癌的基因改变与靶向药物选择
靶向药物应用于临床是肺癌治疗的一大进步。通过靶向药物治疗，许多晚期肺癌患者的寿命得以延长，生活质量得到改善。当然，不是每一个晚期肺癌患者都能因此受益，因为不是每一个患者都适合选择靶向药物。靶向药物有效的前提是癌组织存在相应的基因改变。 下面，我将为大家介绍肺癌相关基因改变以及适合的靶向药物。 ①EGFR 基因， 突变时， 可选择埃克替尼(凯美纳) 、吉非替尼(易瑞沙) 、厄洛替尼(特罗凯)和阿法替尼等。 ②使用前 3 种药物之一出现耐药的情况下，可能出现了 T790M 突变。此时可选择奥西替尼(AZD 9291 ) 。 ③ALK 基因重排/ROS 1 基因重排、扩增/MET 基因重排时， 选择克唑替尼、色瑞替尼，劳拉替尼等。 ④KRAS 基因， 突变时选择司美替尼、索拉非尼和西妥昔单抗等。 ⑤HER 2 基因， 突变、扩增时，选择阿法替尼、曲妥珠单抗等。 ⑥BRAF 基因， 突变时选择威罗菲尼、达拉菲尼等。(⑦RET 基因， 重排时，选择卡博替尼。
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文章 肺癌标志物的临床应用
①癌胚抗原（CEA） CEA 是一种广谱的肿瘤标志物：常见于肺癌(尤其是肺腺癌)、大肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌等。CEA 含量与肿瘤大小、转移、复发存在一定关系，当发生肝转移时，CEA 的升高尤为明显。肺癌复发时，CEA 也可升高。 ②神经原特异性烯醇化酶(NSE ) 在小细胞肺癌、神经母细胞瘤和神经内分泌肿瘤及脑损伤时升高。NSE 可作为小细胞肺癌的高特异、高灵敏的肿瘤标志物。也是癌症复发的早期标志，尤其是存在胸腔、肝、骨骼、脑、脊髓转移。 ③细胞角蛋白片段 19(CYFRA 21-1 ) 是重要的肺癌标志物。鳞癌阳性率最高，约 71.43%，腺癌次之，约 38.89%。CYFRA 21-1 水平下降是治疗有效的标志。 ④鳞状细胞癌抗原(SCC ) SCC 对肺鳞癌的特异性高于 CEA。可用于疗效监测，以及良恶性疾病鉴别。 ⑤糖类抗原 12-5(CA125 ) 是卵巢癌的肿瘤标志物，肺癌时也可升高。在血中代谢很快，所测结果能反映肿瘤近期的变化状态。 ⑥胃泌素释放肽前体(Pro GRP ) Pro-GRP )是小细胞肺癌的肿瘤标志物，敏感性 67.7%。>150pg/mL 提示 SCLC 的可能性高达 93%。Pro GRP 和 NSE 联合应用，小细胞肺癌检出的灵敏度提高至 60-70%。Pro GRP 不能代替 NSE，约 15-20%的肺癌仅表达 Pro GRP 或 NSE。Pro GRP 也可用于疗效观察。 ⑦糖类抗原 15-3(CA15-3 ) 是乳腺癌的标记物，也是肺腺癌标志物。 ⑧糖类抗原 19-9(CA19-9 ) 是胰腺、胃和肠癌的标记物，也是肺腺癌标志物。 ⑨糖类抗原 72-4(CA72-4 ) 是检测胃癌和各种消化道癌症的标志物，也是非小细胞肺癌标志物。
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文章 如何判断肺结节是良性还是恶性？
1.看形态。恶性肺结节往往有分叶、毛刺、局部小钙化、血管聚拢、胸膜牵拉征等影像学特征。 2. 看变化。恶性结节在观察期间，往往长大或密度增加。 3. 看指标。部分恶性肺结节血清肺癌标志物水平升高。 4. 看基因。父母患肿瘤，子女患恶性肿瘤机率增加。 5. 看环境。工作环境粉尘接触多、时间长，易患肺癌 6. 看习惯。吸烟者患肺癌机率增加。 7. 看心情。小心眼、遇事想不开的人易患肿瘤。 8. 看增强。恶性肺结节行增强CT检查往往表现为均匀强化。 9. 看代谢。PET-CT检查时，恶性肺结节往往出现核浓聚，呈现代谢增强的特点。 
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文章 新冠阳后总是咳嗽怎么办？
1.注意有没有痰，痰是什么颜色？ 如果痰是黄色或者是白色粘稠痰，还是要到医院看一看，有没有呼吸道的细菌感染。到医院可以做一下血常规和支原体之类的检查。化验血常规，往往白细胞升高或者中性粒细胞比例升高。化验支原体抗体，有的患者支原体抗体阳性。 对于有细菌或支原体感染的患者，治疗上要加用抗生素，效果才好。 2.除了咳嗽，有没有胸闷、气短等现象？ 如果有，最好到医院做一下胸部 CT，肺功能等项检查。看有没有肺炎或者支气管哮喘之类的疾病。 3.新冠之前有没有爱咳嗽的毛病。 我们注意到，临床上有一部分患者，他们往往有慢性咳嗽的现象，也就是“感冒”之后他们的咳嗽症状，持续的时间比较长，有的半月甚至好几个月才好。对这一部分患者，一定要注意，有没有咳嗽变异性哮喘之类的慢咳疾病。这一部分患者，在患新冠之后，咳嗽的时间往往比较长，有的咳嗽的还比较剧烈，用普通止咳、化痰药物及抗生素，往往效果不好。 4.少数患者平时不做体检，这次新冠之后咳嗽时间长，到医院做 CT 检查，发现肺部肿瘤。 对于早期肺癌患者，可以通过手术根治。对他们来说，也是一种不幸中的万幸。至于晚期肺癌患者，也要积极治疗。因为现在治疗手段非常多，比如放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等，还有中医中药，治疗效果也还不错，比以前要好很多。 5.如果是新冠之后的气管、支气管炎，用一点止咳化痰的药就可以了。 如果是肺炎或哮喘之类的疾病，大夫会给出相应的诊治措施。 总之，新冠之后的咳嗽，如果长时间不好，要到医院做进一步的检查。根据不同的病情，选用不同的治疗措施，才能收到比较好的治疗效果。
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