面对存在消化道症状的患者，不要忘记苯二氮䓬

刘庆雨

焦虑经常与消化系统（GI）症状或疾病共同出现，两者很可能存在双向联系——焦虑可恶化 GI 症状或疾病，而一些 GI 症状也可诱发焦虑。

除了可以有效治疗伴发的焦虑之外，苯二氮䓬（尤其是长效苯二氮䓬）还可通过减少胃酸分泌和/或降低平滑肌张力缓解 GI 症状，提高患者的幸福度。

此外，使用苯二氮䓬（相比于仅使用躯体治疗药物）也有助于患者从药物治疗向心理治疗的转换，而后者对于功能性症状尤其有效，疗效也更持久。

针对存在 GI 症状伴焦虑的患者，苯二氮䓬的优先级应高于抗抑郁药。苯二氮䓬自身通常没有 GI 副作用，但抗抑郁药经常带来很多消化道反应，如恶心、呕吐、消化不良、腹泻、腹痛、便秘等。

图片

苯二氮䓬类药物常用于消化系统（GI）疾病患者，如治疗与 GI 疾病相关的焦虑症状，治疗肝病患者的酒依赖，诊断性内镜操作，以及外科手术的准备工作等。

事实上，焦虑经常与 GI 症状或疾病共同出现：焦虑可导致 GI 症状或疾病的恶化，而一些 GI 症状也可诱发焦虑。

焦虑与 GI 症状

焦虑与 GI 症状关系复杂，但近年来针对此课题的研究兴趣相对有限。

Esler 及 Goulston 发现，相比于大内科患者对照，以腹泻为主要症状的肠易激综合征（IBS）患者的焦虑及神经质水平显著更高。Walker 等发现，与未报告任何 GI 症状的个体相比，主观报告无法解释的 GI 症状的患者在一生中出现惊恐发作（2.5% vs. 0.7%）、广场恐怖（10.0% vs. 3.6%）及重性抑郁发作（7.5% vs. 2.9%）的比例显著更高；并且，存在两个 GI 症状者的上述比例更高：惊恐障碍，5.2%；广场恐怖，17.8%；重性抑郁，13.4%。

Spinelli 在一项综述中指出，约 40%-60%的 IBS 患者共病至少一种精神障碍，以焦虑、抑郁、躯体形式障碍最为常见，且心理应激可恶化 GI 症状，包括 IBS 症状。Niles 等发现，焦虑与 GI 溃疡独立相关，而焦虑及抑郁症状的严重度与躯体并发症更多呈强相关。Goodwin 及 Stein 发现，广泛性焦虑障碍（GAD）与消化性溃疡（PUD）存在强相关性，GAD 患者发生 PUD 的比例为无 GAD 个体的 5 倍。Schuckit 则指出，焦虑可恶化以下三种 GI 疾病——结肠炎、溃疡、IBS。

潜在机制

焦虑与 GI 疾病双向关系的机制尚未充分阐明，也未得到足够的研究。例如，研究者自从发现了幽门螺杆菌在 PUD 中扮演的角色之后，探讨应激角色的兴趣有所下降。值得一提的是，关于焦虑对 GI 症状的影响，一些间接证据其实来自探讨苯二氮䓬影响 GI 功能的研究。如 Birnbaum 等发现，与安慰剂相比，口服地西泮 10mg 可显著减少十二指肠溃疡患者的夜间基础胃酸分泌。

众所周知，焦虑尤其是慢性焦虑可升高全身平滑肌张力，包括 GI 平滑肌。尽管具体机制尚不清楚，但这一进程通常被认为受中枢神经系统的调控。四氢西泮（tetrazepam，一种肌松剂）可改善离体大鼠十二指肠及豚鼠回肠痉挛，提示外周也参与了这一进程。另一方面，静脉给予地西泮可降低人类食管下括约肌压力，提示外周（肌源性）及中枢（焦虑）机制可能均有参与。上述发现提示，使用苯二氮䓬缓解 GI 肌痉挛是有可能的；并且，考虑到 GI 动力及张力一致性、持续性的变化，使用长效苯二氮䓬（如氯硝西泮）很可能有意义，而非短效药物（如阿普唑仑）。

此外，关于焦虑对 GI 症状的影响，脑肠轴及微生物群的调控日益显得重要。大脑持续接收来自消化道的内感性输入，将信号进行整合后反馈至不同的消化道细胞，包括上文提到的 GI 平滑肌。大脑可通过内源性疼痛易化或抑制削弱调节来自 GI 的传入信号，进而在 GI 痛性症状中扮演着角色，如 IBS 的某些症状。显而易见，稳态反射的变化与 GI 一系列功能的改变相关，包括分泌及动力，进而导致腹痛、不适、排便习惯改变等。肠道的调节涉及交感/副交感神经系统，下丘脑-垂体-肾上腺轴，以及各种各样的神经递质，包括 GABA。很多神经递质可影响脑肠双向信号传递，而苯二氮䓬又可以影响其中一些递质的传导，包括 GABA。

综上，焦虑参与 GI 症状/疾病的机制尽管已被很多人所知晓，但尚未得到很好的理解。然而看上去，包括苯二氮䓬在内的一些药物可通过中枢及外周的双重机制改善 GI 症状。

苯二氮䓬的疗效证据

大部分探讨苯二氮䓬治疗 GI 症状的研究开展于上世纪七十及八十年代。

1973 年，一项纳入 30 名患者的随机双盲交叉对照研究显示，美达西泮（medazepam）改善功能性肠病主要症状群的疗效显著优于安慰剂。此后一项纳入 28 名患者的随机双盲交叉对照研究中，该团队进一步比较了地西泮 5mg bid、劳拉西泮 1mg bid 与安慰剂治疗功能性 GI 症状的疗效；结果显示，两种苯二氮䓬的疗效均显著优于安慰剂，而劳拉西泮（当时尚属于相当新的药物）耐受性良好。

其他多项研究中，劳拉西泮也展现出了针对有焦虑成分的 GI 疾病的治疗价值。如 Kasich 等开展了一项随机双盲平行对照研究，纳入了 120 名与焦虑相关的慢性 GI 疾病患者；结果显示，劳拉西泮 0.5-4.0mg/d 的表现显著优于安慰剂，与地西泮 2.5-30mg/d 相当。作者得到结论：对于那些器质性 GI 疾病受到焦虑负面影响的患者，劳拉西泮是一种有效、安全、有用的辅助治疗药物。

一项纳入 61 名「器质性」或「功能性」GI 疾病伴焦虑患者的随机双盲对照研究中，Chaplan 及 Vanov 发现，劳拉西泮（平均剂量 3mg/d）较安慰剂能够带来更显著的获益。劳拉西泮不仅能改善焦虑，同时也可以有效改善一些 GI 症状，如烧心、便秘、嗳气、口苦等。

最后，Stokes 在一项随机双盲对照研究中报告称，相比于安慰剂，劳拉西泮可以更显著地改善全部结局指标，包括焦虑、总体病情及 GI 症状。该研究中，劳拉西泮的起始剂量为 3mg/d，而 21%的患者在研究结束时使用了更高的剂量。

另有研究者探讨了苯二氮䓬联合其他药物治疗 GI 问题的疗效。一项随机双盲对照研究纳入了 50 名经内镜确诊存在活动期十二指肠溃疡的患者，并比较了雷尼替丁联用普拉西泮或联用安慰剂的疗效。治疗 4 周后，联用普拉西泮组的溃疡愈合率为 95.6%，而联用安慰剂组仅为 75%，差异有统计学显著性（p=0.03）。两组分别有 2 名及 1 名患者脱落。另一项针对 IBS 患者的研究中，甲溴辛托品（一种抗胆碱能药物）联用地西泮（40/2.5mg bid）的疗效与联用安慰剂无显著差异。

很重要的一点是：上述所有研究中，苯二氮䓬的副作用通常很轻，主要是镇静和困倦。上述证据综合提示，苯二氮䓬在管理一系列消化道症状/疾病中拥有重要的角色。

苯二氮䓬 vs. 抗抑郁药

鉴于副作用相对温和，针对存在 GI 症状伴焦虑的患者，苯二氮䓬的优先级应高于抗抑郁药。苯二氮䓬自身通常没有 GI 副作用，但抗抑郁药却并非如此，经常带来很多消化道反应。

例如，三环类抗抑郁药的确可以有效治疗功能性 GI 疾病，包括与认知行为治疗（CBT）联用时，但其本身即可造成便秘。

第二代抗抑郁药，如 SSRI 及 SNRI，消化道反应也甚于苯二氮䓬，常导致恶心、呕吐、消化不良、腹泻、腹痛等。即便只是短期使用 SSRI，也与 GI 出血风险升高显著相关，提示应给予患者与使用 NSAIDs 及阿司匹林时一样的安全性警告。综上新型抗抑郁药似乎不太适合治疗与 GI 症状相关的焦虑，此时应优先考虑使用苯二氮䓬。