分分合合反反复复 阴霾下28岁妙龄女子不幸中招乳腺癌
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王文斌
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“跟男友分手、复合、分手来来回回折腾了N多次，最后把身体给糟蹋病了。”28岁妙龄女子殷小芳（化姓）对记者回忆道，感情的纠葛如阴霾般，天天心情如过山车一样，生闷气、喝闷酒、泡吧为常态，感情死循环两年后，于去年年底分手。分手后第三天，自己在洗澡时，触摸到右乳有一个小小包块，瞬间感觉不妙，自己嘀咕：情感受挫，难道身体又遭劫？次日一大早，来到了武汉市第六医院（江汉大学附属医院）甲乳外科看诊，找到了该科王文斌主任。
王主任触诊后，感觉情况不好，于是要求殷女士行彩超探查。彩超检查发现其心态欠规则，有血流信号伴低回声；钼靶发现有钙化灶；磁共振显示为单病灶。综合上述结果，王主任高度怀疑为恶性包块，建议其首选手术，排除恶性可能。当听到要手术时，小殷哭的泣不成声，抱怨生活的不顺，哭诉畏惧手术。王文斌主任一边宽慰小殷说道，健康的活着，比什么都重要。这次检查发现包块并不是坏事，这是身体向你敲响了警钟，我们尽全力为你实施保乳手术，在切除病灶的同时兼顾美观；一边将过往年轻女性乳腺病灶切除术的案例讲给她听，让她深度放松，以最好的状态迎接手术。交谈后，小殷慢慢接受了事实，立刻办理了入院手术。
2天后，经完善的术前准备，王文斌主任带领团队为小殷实施了保乳+前哨淋巴结活检，术中乳腺病灶快检为恶性结节，所幸前哨三枚淋巴结为阴性，未发现转移病灶。术后，王文斌主任为其制定了严格规范的放疗、化疗、内分泌治疗方案，同时考虑小殷有生育需求，为其制定了卵巢功能保护方案。小殷表示，这一切都是情绪、不规律生活惹的祸，自己压根没想到自己正值青春，遭受乳癌突袭，自己将好好配合王主任的治疗方案，力争获优质预后。
王文斌主任提醒说道，近年来，乳腺癌有年轻化趋势，筛查年龄可适当提前至30岁。乳癌遗传、长期服用外源性雌激素、不健康生活方式均为乳腺癌高危因素。此外，月经初潮早、绝经迟、未婚、未育、晚育、未哺乳、肥胖等危险因素也应警惕，女性朋友们应建立预防意识，将乳癌筛查纳入每年必将项目，力求做到“早发现、早诊断、早治疗”的三早原则。
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2020年在HER2阳性乳腺癌治疗领域，APHINITY等研究进一步稳固了“妥妥”双靶（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）在早期HER2阳性乳腺癌升阶梯治疗中的核心地位[1,2]。随着单抗类、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体耦联剂（ADC）等多种药物获批，HER2阳性早期乳腺癌靶向治疗也正从单一模式，逐渐向临床多点决策、多靶向药物联合治疗的模式演变[3]。晚期HER2阳性乳腺癌治疗领域，目前形成了一线双妥，二线曲妥珠单抗-美坦新（T-DM1）及TKI，三线及多线治疗ADC、小分子TKI药物治疗的决策格局。在新型ADC药物DS-8201突破性成果推动下[4]，在小分子TKI的分庭抗礼下，HER2阳性乳腺癌获得了前所未有的生存预期。 早期HER2阳性乳腺癌升阶治疗，全面布局 在HER2阳性乳腺癌患者中，淋巴结阳性、激素受体阴性的患者具有高复发风险，预后较差。针对此类患者的治疗，从曲妥珠单抗的单靶治疗时代，跨越到目前的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗“妥妥”双靶治疗时代，靶向治疗升阶梯给此类患者带来了更多获益，多项临床研究已逐步证实双靶向治疗在其中的核心地位，各大指南及权威机构也将“妥妥”双靶联合化疗作为高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的优选推荐方案[1]。 而在早期乳腺癌的新辅助治疗中，使用HER2双重阻断新辅助治疗的最佳化疗搭配尚存争议。与卡铂联合紫杉类药物方案相比，蒽环类药物的添加在“妥妥”双靶的基础上是否会改善病理完全缓解（pCR）？TRAIN-2研究[5]带给我们一些启示。近期更新的3年随访数据显示，“妥妥”双靶±蒽环类新辅助治疗获益相似，无事件生存、OS相当，提示所有Ⅱ-Ⅲ期HER2阳性乳腺癌均可考虑采用省略蒽环类药物，即双靶联合卡铂及紫杉类药物的新辅助疗法。但尚需要长期随访以确认这些结果。 另一方面，早期HER2阳性型乳腺癌靶向治疗的升阶梯与化疗的降阶梯治疗策略成为了新趋势，是更多研究者探索的目标。2020美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上的PHERGain研究表明[6]，通过FDG-PET/CT评估HER2阳性早期乳腺癌患者对新辅助双靶向治疗早期（2个周期后）的代谢反应，可以甄别出能够达到pCR患者，进而调整后续治疗策略，明确是否进行化疗降阶梯治疗。尽管该研究在理想筛选出pCR率与化疗相似人群的优势，以及合理的标准摄取值最佳阈值选择等方面尚需要长期随访探索证实，但其研究的设计思路为利用PET反应性选择术前靶向治疗敏感人群和pCR适应性豁免化疗的策略提供了重要启示。 ADC类药物临床可及性的提升，开启了早期HER2阳性乳腺癌新治疗模式的探索之路。在新近公布的KAITLIN研究中，T-DM1+帕妥珠单抗治疗HER2阳性早期高危乳腺癌患者并未获得优于“妥妥”双靶联合紫杉类药物（TPH）的3年无浸润性疾病生存期（iDFS）结果（92.7% vs. 94.1%）[7]，这提示TPH仍为HER2阳性早期高危乳腺癌的标准治疗方案。 而对于接受新辅助治疗后未达pCR的患者，强化辅助治疗为患者带来了治愈新希望。国际多中心3期Katherine临床试验结果显示[8]，T-DM1可显著提高非pCR患者的iDFS（88.3% vs. 77.0%；P<0.001）。2020年1月，T-DM1获批用于治疗接受新辅助治疗之后仍有残存病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者。更令人期待的是，新型ADC药物DS-8201凭借其在晚期患者中令人鼓舞的研究数据，已向前线治疗迈进。 Destiny-Breast05研究正在进行中，该研究将对比DS-8201和T-DM1治疗曲妥珠单抗+紫杉类新辅助治疗后未达pCR的HER2阳性乳腺癌患者的疗效，期待其结果为早期患者的治愈之路带来更多机会与选择。 晚期HER2阳性乳腺癌治疗群雄逐鹿，未来可期 HER2阳性晚期乳腺癌一度以易进展、侵袭强和预后差著称，然而靶向治疗的出现极大地改善了此类患者的预后。CLEOPATRA研究使用“妥妥”双靶+多西他赛方案治疗HER2阳性晚期乳腺癌，其主要终点无进展生存（PFS）达18.5个月[9]。历经中位8年随访，2020年发表的最终分析结果显示总生存（OS）时间达到了创记录的57.1个月，8年OS率达到37%，奠定了“妥妥”双靶在晚期乳腺癌一线治疗中的核心地位。但在晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗中，多种治疗组合仅使患者PFS期达到约12个月左右。因此，研究者对改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存仍有较高期待。 小分子TKI具有良好的渗透性和多靶点阻断作用，弥补了传统的大分子单抗类抗HER2治疗药物的不足。中国研究者领衔主导的PHOEBE研究[10]，即“吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗晚期HER2阳性乳腺癌的随机3期临床研究”，在2020年ASCO年会上报告了成果。该研究首次将吡咯替尼与拉帕替尼进行头对头比较。研究结果显示，吡咯替尼组中位PFS期显著优于拉帕替尼组（12.5个月vs. 6.8个月；HR，0.39；95% CI，0.27～0.56；P<0.0001），奠定了吡咯替尼在中国HER2阳性晚期乳腺癌治疗中的二线地位；但在曲妥珠单抗耐药患者中，吡咯替尼组与拉帕替尼组中位PFS期分别为12.5个月和6.9个月（HR，0.60；95% CI，0.29～1.21）。 NALA研究[11]（来那替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨治疗经治的HER2阳性转移性乳腺癌）入组人群和PHOEBE研究有一定重合性，NALA研究也证实了来那替尼优于拉帕替尼。来那替尼在中国上市后，HER2阳性晚期乳腺癌的二三线治疗也有了新的选择。随着T-DM1在中国上市，尚需吡咯替尼与其头对头的临床研究比较，以奠定其在HER2阳性乳腺癌患者二线治疗的核心地位。 2019年美国圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）公布了名为Destiny-Breast 01的2期临床试验结果[4]，引发学界热议。这项关于新一代ADC药物代表、抗HER2治疗新药DS-8201的研究显示，T-DM1耐药/难治性的HER2阳性不可切除和（或）转移性乳腺癌患者（之前接受治疗的中位线数为6线）在应用DS-8201治疗后，客观缓解率（ORR）高达60.9%（11例患者达到完全缓解[CR]），疾病控制率（DCR）为97.3%，中位缓解时间为14.8个月，中位PFS期高达16.4个月，数据令人振奋。 2020年ASCO年会更新的亚组分析结果显示[12]，各亚组ORR（46.4%～74.5%）和中位PFS期（12.3～18.1个月）与既往总体结果相似。在48例于数据截止时出现进展的患者中，仅8%（4例）的患者出现脑部进展。这些结果再次证实了DS-8201在Destiny-Breast01各亚组间的卓越疗效。 DS-8201在2020 SABCS续写传奇，延长随访后的更新数据显示其优异疗效稳中有进[13]。在中位随访时间从11.1个月延长至20.5个月的情况下，仍有37例患者（20.1%，约为2019年时一半）在持续治疗中，反映了药物可靠、可控的安全性和疗效。更新后的ORR为61.4%（其中CR 为12例）；对比既往其他三线疗法9%～31%的ORR历史数据，DS-8201的后线治疗ORR达到了其2～6倍之多，也同样优于目前二线治疗40%～50%的总体ORR水平，更新中位PFS期为19.4个月，初步的中位OS期为24.6个月（估计为35%的成熟度，尚待持续随访观察）。这样的生存数据为未来HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗留下无限的期待空间。同时，中国学者积极参与这类突破性的创新药物临床探索，保持与国际同步。笔者领衔参加了DESTINY-Breast03和04研究，这些研究将为DS-8201在中国人群的疗效和安全性提供重要证据。相信伴随DESTINY-Breast系列研究结果的相继出炉，DS-8201将在重塑乳腺癌抗HER2治疗格局中作出重要贡献，为乳腺癌患者生存获益提高做出重要贡献。 另一在领域内引起高度关注的问题是HER2阳性乳腺癌脑转移治疗的决策选择。图卡替尼是2020年经美国食品药品管理局（FDA）批准上市、高度选择性抑制HER2胞内酪氨酸激酶活性的口服TKI。HER2CLIMB研究评估在曲妥珠单抗联合卡培他滨基础上，加用图卡替尼的治疗效果[14]。图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨组将总人群疾病进展或死亡风险显著降低46%（中位PFS期，7.8个月vs. 5.6个月；HR，0.54；95% CI，0.42～0.71；P<0.00001)，基线有脑转移人群疾病进展或死亡风险显著降低52%（中位PFS期，7.6个月vs. 5.4个月；HR，0.48；95% CI，0.34～0.69；P<0.00001），且并未降低患者的生活质量。图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨联合方案有望成为HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗新选择，特别是为脑转移患者带来了新希望。 激素受体阳性乳腺癌的治疗新进展 激素受体阳性乳腺癌的既往传统治疗方法为内分泌单一治疗，随着CDK4/6抑制剂的上市，乳腺癌内分泌治疗的整体格局发生了改变。目前，FDA已经批准3款CDK4/6抑制剂——哌柏西利、ribociclib和abemaciclib——用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌[15]。与单一内分泌治疗相比，内分泌联合CDK4/6抑制剂靶向治疗的研究结果日趋成熟，进一步证实联合治疗能够延长患者PFS和OS。 CDK4/6抑制剂+时代的新内分泌治疗研究方兴未艾 2020 SABCS继续公布并更新CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗研究的OS数据，对于HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗呈现出显著的OS获益。 MONALEESA-7研究[16,17]中位随访时间达53.5个月，ribociclib联合内分泌治疗组与安慰剂联合内分泌治疗组相比仍具有OS获益，中位OS期分别为58.7个月和48.0个月（HR，0.76；95% CI，0.61～0.96）。亚组分析显示生存获益与意向治疗（ITT）人群一致，特别是内脏转移亚组患者OS期和PFS期获益。在2020 ASCO会议报道的MONARCH 2研究也看到了类似结果[18]。在内分泌治疗耐药的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，abemaciclib+氟维司群可显著改善患者PFS和OS；在内脏转移亚组患者中，PFS和OS获益与MONARCH 2研究的ITT人群一致[19]。 PARSIFAL研究作为第一个全球多中心头对头比较氟维司群联合CDK4/6抑制剂和来曲唑联合CDK4/6抑制剂的研究[20]，遗憾地未达到优效性研究终点，因此氟维司群与芳香化酶抑制剂（AI）类药物目前都可以作为CDK4/6抑制剂一线治疗的优选搭档。在二线及后线治疗上，CDK4/6抑制剂+氟维司群对比氟维司群均能显著延长PFS。因此，治疗决策须兼顾后续治疗策略，平衡临床医生选择以及患者需求。 原发或继发CDK4/6抑制剂耐药后治疗策略是目前临床实践至关重要且未被满足的需求。对于伴有PI3K突变的患者，PI3K抑制剂联合内分泌治疗提供了新选择[21]。2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布SOLAR-1研究[22,23]最终OS分析结果。在PIK3CA突变队列的341例患者中，共有169例接受alpelisib+氟维司群治疗，中位OS延长了7.9个月，但并未达到统计学差异（HR，0.86；95% CI，0.64～1.15；P=0.15）。进一步亚组分析显示，对于有肺/肝脏转移的患者（HR，0.68；95% CI，0.45～1.00）或在血浆ctDNA中检测出PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（HR，0.74；95% CI，0.51～1.08），接受alpelisib+氟维司群治疗较氟维司群单药治疗的OS期有所改善。研究结论指出，在OS指标上能够看出alpelisib+氟维司群的治疗优势，这进一步支持了前期发表的该方案显著延长患者PFS的结果。 BYLieve研究是评估alpelisib联合内分泌治疗用于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后进展的ER阳性、HER2阴性、PIK3CA突变乳腺癌患者疗效的前瞻性试验，2020年ASCO年会报告了队列A（既往接受CDK4/6抑制剂+AI治疗的患者，接受alpelisib+氟维司群治疗）的结果[24]：中位PFS期为7.3个月，6个月PFS率为50.4%。2020 SABCS报告了队列B（既往接受CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗的患者，接受alpelisib+来曲唑治疗）的结果[25]，其中位PFS期为5.7个月，6个月PFS率为46.1%，目前随访仍在进行。alpelisib有望成为PIK3CA突变患者在CDK4/6抑制剂耐药或复发转移后的优选方案。 AKT1激活可导致CDK4/6抑制剂耐药，故而AKT抑制剂可能成为CDK4/6抑制剂耐药后的选择。TAKTIC研究评估了AKT1抑制剂ipatasertib+内分泌治疗±CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效与安全性[26]。2020年ASCO年会报告了其中C组，即ipatasertib+氟维司群+哌柏西利组的中期分析，结果表明对于既往CDK4/6抑制剂治疗失败的患者，AKT抑制剂+内分泌治+CDK4/6抑制剂在一部分患者中可获得较好的临床疗效，且耐受性良好。 基于上述研究进展，目前HR+/HER2-晚期乳癌的新内分泌联合靶向治疗已构建出以下新框架。 （1）对于内脏危象的患者仍以化疗为主；（2）无内脏危象但以内脏转移为主，或者初始治疗耐药较快的患者，一线采用CDK4/6抑制剂靶向联合内分泌治疗；（3）如无病间期长，寡转移、年老病多的晚期HR+乳癌，首先推荐AI或氟维司群等非CDK4/6抑制剂治疗，耐药后过渡至CDK4/6抑制剂靶向治疗；（4）CD4/6抑制剂联合内分泌治疗耐药后，检测患者有无PIK3CA突变，如有突变，采用PI3K抑制剂alpelisib+氟维司群治疗；如无突变，继续检测ESR突变，分属不同治疗。 CDK4/6抑制剂在早期HR+乳腺癌治疗风起云涌 CDK4/6抑制剂在晚期HR+乳腺癌治疗领域大放异彩，对其在早期HR+/HER2-乳腺癌患者辅助治疗中的应用，研究者也进行了不懈探索。 FELINE研究发现，在绝经后ER阳性、HER2阴性的临床Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者中，单用来曲唑和来曲唑联合ribociclib作为新辅助治疗并没有增加PEPI为0分患者的比例[27]，提高新辅助内分泌治疗疗效的用药方案还有待探索。2020 ESMO年会报告的辅助治疗领域PALLAS和monarchE研究，均探索了CDK4/6抑制剂在早期HR+/HER2-乳腺癌患者辅助治疗中的疗效和安全性。PALLAS研究应用哌柏西利，得到阴性结果[28]，而monarchE研究应用abemaciclib得到了阳性结果[29]。为什么相似的试验设计却得出不同的试验结果？无论答案是治疗细节的处理导致疗效的差别还是药物本身疗效的差异，这两项研究都提示我们临床使用不同CDK4/6抑制剂应区别对待。我们期待未来更多的数据去证实不同CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助治疗中的作用。 随着靶向药物陆续上市，研究不断推陈出新，HR+晚期乳腺癌患者的生存获益也不断延长。靶向联合内分泌治疗是乳腺癌治疗领域未来的趋势，但精准定位联合治疗中的获益人群，将一直是业界关注和讨论的焦点。 三阴性乳腺癌的治疗新进展 在多年努力之下，三阴性乳腺癌（TNBC）治疗已不再是化疗方案一枝独秀，而是已经扩展到免疫治疗、针对AKT、PARP、TROP-2、AR的靶向治疗新框架：（1）基于PD-L1表达的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗；（2）以PI3K/AKT/PTEN通路为导向的AKT抑制剂治疗；（3）以同源重组修复缺陷为导向的PARP抑制剂治疗；（4）不需要检测的TRPO2抑制剂sacituzumab govitecan治疗；（5）雄激素受体阳性的AR阻滞剂治疗；（6）其他针对泛癌种靶点如NTRK，以及HER2低表达的治疗（ADC药物DS-8201）。 TNBC免疫治疗云开月明 白蛋白紫杉醇联合阿替利珠单抗，以经典的Impassion130研究结果成为首个获批的TNBC化疗联合免疫治疗方案，实现了乳腺癌肿瘤免疫疗法的突破[30]。相对于白蛋白紫杉醇单药组，化免联合组PFS显著延长，中位PFS期分别为7.2个月和5.5个月；在PD-L1阳性亚组，阿替利珠单抗联合组对比安慰剂组进展或死亡风险显著降低，中位PFS期分别为7.5个月和5.0个月（HR，0.62）。OS未观察到显著统计学差异，但在PD-L1阳性患者中， 白蛋白紫杉醇+阿替利珠单抗组对比白蛋白紫杉醇+安慰剂组的中位OS分别为25个月和18个月（HR，0.71；95% CI，0.54～0.93），OS有7个月的显著改善[31]。 在晚期一线治疗获益的情况下，PD-L1抗体联合白蛋白紫杉醇继续挑战早期TNBC新辅助治疗，获阳性结果[32]。阿替利珠单抗联合化疗在治疗早期TNBC患者的3期研究达到主要终点pCR，且无论患者的PD-L1表达水平如何。而具有相似设计（但使用溶剂型紫杉醇）的Impassion131临床研究却并未达到主要研究终点[33]，PD-L1阳性患者的PFS期分别为6.0个月和5.7月（P=0.20）。对于OS，整体人群和PD-L1阳性患者的HR分别为1.12和1.11。因此在临床实践中，尚无法用溶剂型紫杉醇代替白蛋白紫杉醇治疗联合阿替利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性、无法切除局部晚期或转移性TNBC。 KEYNOTE-355研究[34,35]比较了帕博利珠单抗联合化疗对于PD-L1阳性TNBC患者的疗效。该研究在CPS≥10患者中达到主要终点：与单独化疗组相比，帕博利珠单抗+化疗显著改善了PFS（9.7个月vs. 5.6个月；HR，0.65；95% CI，0.45～0.86；P=0.0012）。而对于CPS ≥1患者及ITT人群，则未达到预设终点。基于该研究结果，FDA已在2020年11月加速批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗与化疗联用，用于PD-L1阳性（CPS≥10）的不可切除局部复发性或转移TNBC患者。 帕博利珠单抗和阿替利珠单抗等PD-1和PD-L1抑制剂在TNBC治疗领域取得的阳性结果打开了乳腺癌免疫治疗的大门。为了进一步提高晚期TNBC患者的预后，后续应开展更多免疫治疗联合靶向治疗及内分泌治疗的临床试验，发现更多更精准的生物标志物以预测免疫治疗的疗效和安全性，更好地指导免疫治疗的临床实践。 PARP抑制剂在TNBC治疗稳中有进 合并BRCA基因突变的患者可选择PARP抑制剂治疗。在BRCA野生型TNBC患者中，有近1/2人群表现出同源重组缺陷，导致BRCA样表型，因而可能使其对PARP抑制剂敏感。目前还没有研究评价PARP抑制剂联合铂类治疗BRCA野生型TNBC的疗效。2020年ASCO年会报告的SWOGS1416研究针对顺铂联合PARP抑制剂veliparib在BRCA基因相关晚期乳腺癌中的应用进行了探索[36]，入组患者分为BRCA胚系突变、BRCA样表型和非BRCA样表型三类，结果显示顺铂联合veliparib可显著改善BRCA样表型晚期乳腺癌患者的PFS期，并有延长OS的趋势，顺铂联合veliparib或可成为此类患者新的治疗选择。 TBCRC048研究是一项针对转移性乳腺癌患者的2期临床试验[37]，探索了PARP抑制剂奥拉帕利单药治疗同源重组通路基因胚系或体系突变的转移性乳腺癌的疗效，结果显示：BRCA1/2体系突变患者的ORR为50.0%，PALB2胚系突变患者的ORR高达82.0%，但ATM或CHEK2基因突变的患者从奥拉帕利单药治疗中获益不明显。该研究进一步拓展了PARP抑制剂的应用人群，使更多患者获益，然而其样本量较小，仍需大样本的临床研究来进一步验证。 关于TNBC的二线治疗，有研究比较了PARP抑制剂与PD-1单抗的治疗情况，但研究结果为阴性。因而TNBC的二线治疗是选择免疫单药还是与其他药物联合，仍需要进一步研究。 TNBC中ADC类药物TROP-2抑制剂强势崛起 ASCENT研究[38]是一项随机3期临床试验，旨在探讨复发或难治性的既往接受至少两线化疗后转移性TNBC对ADC药物IMMUNO-132（sacituzumab govitecan，SG）的疗效。SG的单克隆抗体部分靶向Trop-2。结果显示，接受SG药物治疗的患者组ORR为33.3%，DCR为74.1%，均高于传统的化疗组疗效。两组中位PFS期为5.6个月和1.7个月（HR，0.41；95% CI，0.32～0.52），中位OS分别为12.1个月和6.7个月（HR，0.48；95% CI，0.38～0.59）。基于以上3期临床研究，2020年4月22日，SG作为首个靶向Trop-2的ADC药物通过FDA加速审批，用于三线及以上转移性TNBC治疗，这可被视为广谱新靶点ADC药物的强势崛起[39]。 三阴性乳腺癌传统化疗上下求索 在化疗领域，多项研究在不同治疗阶段对TNBC的传统化疗方式、药物组合及用药周期进行了积极的探索与研发。在含铂（卡铂）方案的新辅助治疗层面，2020 ESMO年会公布的一项3期GeparOcto研究，报告了其47个月的随访结果[40]。新辅助化疗iddEPC方案（表柔比星、紫杉醇、环磷酰胺）组和卡铂组，在整体队列以及HER2阳性和TNBC亚组中，患者无浸润性疾病生存（IDFS），OS无显著差异；但在激素受体（HR）阳性、HER2阴性的患者中，应用iddEPC方案显现出更好的IDFS和OS获益。 由中国研究者发起，并于今年JAMA Oncol发表的PATTERN临床试验，从早期角度体现了含铂方案在TNBC中的治疗策略[41]。该研究在全球首次证实含铂方案（每周卡铂×18次）在TNBC术后辅助治疗中的价值，并得到阳性结果，5年DFS的绝对获益达到6.2%（86.5% vs. 80.3%）。该试验对照组采用了当时标准的CEF（环磷酰胺+表柔比星+5-氟尿嘧啶）×3-T（紫杉醇）×3方案，因此无法与当前的标准方案EC（表柔比星+环磷酰胺）×4-wP×12方案进行比较。但是两种方案都是可选策略。因此，对于有心脏风险、难以承受蒽环类药物治疗或者存在BRCA 1/2基因胚系突变的可手术TNBC患者，wPCb是一种不错的辅助治疗选择。 卡培他滨术后强化治疗新辅助化疗后仍有肿瘤残存的TNBC患者这种方案已被国内外所接受，而在单纯术后辅助治疗阶段使用卡培他滨强化治疗尚无定论。中山大学肿瘤防治中心SYSUCC-001研究[42]是继TNBC辅助化疗联合卡培他滨的CBCSG-010研究，以及新辅助化疗后非pCR患者应用卡培他滨辅助进行强化的Create-X研究之后，再次证实了TNBC标准辅助治疗后辅助强化一年卡培他滨节拍化疗的良好疗效，实现了为TNBC辅助治疗添砖加瓦。 探索新作用机制的化疗药物，以期在有效延长OS的同时减少药物毒性，提高生活质量，是研究者长期致力于探索的方向。艾立布林是一种新型微管抑制剂。2020年ASCO年会报告的RU011201I研究结果显示[43]，艾立布林与紫杉醇一线或二线治疗HER2阴性晚期乳腺癌的临床疗效相当，艾立布林血液学毒性重于紫杉醇，两组患者外周神经病变的性质和严重程度相似，但艾立布林在发病时间、持续时间和对日常生活干扰方面的数据更具优势，安全性更好。在中国进行的一项研究的亚组分析显示，与长春瑞滨组相比，艾立布林组患者神经毒性出现更晚[44]，自主神经病变发生比例更低。更多以艾立布林为基础的联合方案研究正在进行中，为转移性乳腺癌患者提供更多优效选择。 优替德隆（utidelone）是一种通过基因工程合成的埃博霉素类似物，也是一类新型的非紫杉类抗微管蛋白聚合类抗肿瘤药物。BG01-1323L研究旨在评估优替德隆联合卡培他滨对比单药卡培他滨对于蒽环类/紫杉类药物治疗失败的晚期乳腺癌患者的有效性和安全性[45]。在ITT人群中，优替德隆+卡培他滨组患者中位PFS期（8.4个月vs. 4.1个月）、中位OS期（19.8个月vs. 16.0个月）和ORR（45.6% vs. 23.7%）均优于卡培他滨组，为晚期乳腺癌患者提供了更有效的选择。 总结 中国乳腺癌患者5年生存率高达83.2%，在过去10年间提高了7.3% [46]。然而，乳腺癌的5年生存率目前已达到一个瓶颈期，进一步改善乳腺癌患者的预后，为患者带来最大的获益，需要医药工作者的共同努力。值得庆幸的是，乳腺癌药物治疗在不断发展，临床试验日新月异，新的治疗理念也不断涌现。 在靶向治疗方面，抗体偶联药物具有独特的作用机制，极具治疗潜力，新开发的ADC药物DS-8201和SG都展现出这种抗体偶联新模式的可行性和有效性。 吡咯替尼、曲妥珠单抗-deruxtecan等新型药物的相继出现，为HER-2阳性晚期乳腺癌患者提供了新的选择，未来多种类靶向药物联合治疗将会成为重要趋势。 在内分泌治疗中，耐药问题仍是治疗的困境和亟待解决的主要难点之一，CDK4/6抑制剂是内分泌治疗的最佳搭档。然而，标准化诊疗路径尚不完善，尚需对耐药机制进一步深入研究[15,47]，为原发或继发CDK4/6抑制剂耐药患者寻找新的治疗策略更是临床至关重要的需求。 免疫治疗药物阿替利珠单抗和帕博利珠单抗临床研究的阳性结论为TNBC患者的治疗带来了曙光，但优势人群的选择标准尚未成熟，缺乏能够精准预测疗效及预后的免疫生物标志物。免疫治疗的持续研发，探索化疗在免疫治疗中的促进作用，进而确认最佳药物配伍方案是未来努力的方向[48]。 不同药物组合方案的选择要基于循证医学结果，综合疗效、安全性、药物可及性，并与社会经济学因素进行通盘考虑和排兵布阵。以精准医学为基础，寻找乳腺癌发生发展关键基因等预测因子，完善预后筛选，探索耐药机制，寻找预防或逆转耐药方法，优化临床研究设计，对疗效评估标准进行再审视，推进新型机制药物研发，开展学科交叉及多组学大数据融合等必然会为乳腺癌治疗领域研究带来新的启迪，成为未来着重探索的方向。 开发更多有效的新药和疗法，让早期乳腺癌获得治愈，晚期乳腺癌逐步靠近慢性病的诊疗模式，实现长期带瘤甚至无病生存是我们的终极目标。对于乳腺癌诊疗的整体格局而言，精准医学指导个体化治疗仍然任重道远。如何在临床实践中平衡“循证”与“经验”，针对不同患者，选择不同的药物组合和治疗方式，是我们未来不懈努力的方向。
王文斌
副主任医师
武汉市第六医院
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文章 女子甲状腺癌猛然恶化，粒子植入手术后病情稳定
吴女士想起自己的经历仍然心有余悸，“本来以为病情已经稳定了，没想到突然恶化的这么厉害，谢谢程教授为我做的治疗。” 今年 1 月初，吴女士顺利完成碘 125 粒子植入手术，特地为程教授送来一面锦旗。 吴女士今年 65 岁，是一名退休教师。6 年前，吴女士患上甲状腺癌症，便一直在家附近的医院接受碘 131 的治疗，经过四次疗程，病情基本控制稳定。“去年疫情，我本来要去医院随访复查的，但每次复查也没什么大问题，干脆就不去了，谁能想到后来就恶化了。” 去年 12 月份，吴女士背部剧痛，去检查时才发现肿瘤各项指标反弹，而且发生双肺及骨转移。 吴女士当即接受了靶向药治疗，由于病情发展太快，吴女士背部疼痛加剧，日常生活受到严重影响，“当时特别担心，吃不下也睡不着，身上也疼，情绪特别焦虑。”吴女士的病情未得到好转，在医生建议下，今年 1 月，她来到市六医院（江大附院）核医学科，找到程小杰主任求诊。 程主任诊断后发现，吴女士病情较重，已发展成晚期甲状腺癌，已达到局部减瘤手术指征，建议吴女士进行碘-125 放射性粒子植入微创手术。由于吴女士不了解这种治疗方式，一度产生了抗拒心理，“要把放射性的粒子植入体内，多少还会担心安全性。”程主任见状，耐心地向吴女士解释手术的治疗方式，安抚其焦虑的情绪。“每次只要我向程主任发信息咨询，不管多晚，程主任一定会回复我，程主任不仅仅是我的主治医生，我们更是成为了朋友。” 程主任（左一）手术现场 1 月 5 日，程主任及其手术团队在 CT 的引导下，经皮将多根多穿刺针精准扎入肿瘤内部，建立好精准输送通道，将碘-125 粒子均匀埋入到肿瘤内部，释放低剂量γ射线进行内放疗，控制肿瘤。由于是局麻微创手术，术后吴女士活动自如。两周后，吴女士再次来到医院复查，结果显示吴女士甲状腺球蛋白下降，手术很成功。 “效果特别好！第二天背就不疼了”吴女士向程主任竖起大拇指，“粒子在体内没有任何异物感，恢复得也很快，感谢程医生妙手回春。”程医生也特别提醒，甲状腺癌虽然恶性度较低，预后较好，但患者还是不能掉以轻心，一定要谨遵医嘱，尽早手术治疗，若一旦进展成晚期甲状腺癌无法手术者，可以进行综合治疗手段，以减少癌细胞扩散的风险。
王文斌
副主任医师
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患者复查甲功三项，咨询指标控制及后续复查事项。患者有甲状腺癌病史，需特别注意指标控制。患者女性34岁
就诊科室：甲状腺外科
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医生建议：建议：患者目前指标正常，继续当前药量。考虑到之前有甲状腺癌病史，建议生完后将指标控制在0.1以下。每两个月进行一次线下复查，可预约在武汉第六医院本部香港路院区进行复查。对于患有甲状腺癌的患者，生活中应注意避免过度压力，保持良好的心态，有助于病情的控制。
王文斌
副主任医师
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皮炎症状包括发红、肿胀等，患者耳根后发红处可能涉及淋巴结。需明确炎症原因后进行治疗。患者男性33岁
就诊科室：甲状腺外科
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医生建议：建议线下就诊皮肤科，明确皮炎的病因。治疗可根据医生指导进行，注意避免自行用药。生活中保持皮肤清洁，避免刺激，注意饮食清淡，有助于恢复。
王文斌
副主任医师
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我发现自己的甲状腺肿大了，可能是甲状腺肿瘤，吃了消炎药也没用，很害怕是恶性的。患者女性39岁
就诊科室：甲状腺外科
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医生建议：对于甲状腺肿瘤，即使是恶性的，也可以通过手术治疗获得良好的预后。手术后，需要注意休息，避免剧烈运动，并按时服用医生开具的药物。同时，保持良好的心态和生活习惯也非常重要。
王文斌
副主任医师
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