老年人使用阿司匹林预防结直肠癌，或许应尽早开始！

多项研究提示，阿司匹林是一种可以预防结直肠癌的药物；美国预防服务工作组推荐50-59岁有心血管疾病风险的人群使用阿司匹林预防结直肠癌，这一建议是基于已发表的队列研究和随机临床试验结果，然而，目前证据不足以发布针对70岁及以上老年人的建议。

 

近期的ASPREE研究中，对19114个相对健康的70岁及以上老年人进行了随机对照试验，结果发现，平均随访时间4.7年中，小剂量阿司匹林(100mg)组的癌症死亡风险增加（包括结直肠癌在内），癌症总发病率和结直肠癌发病率没有增加。这些结果表明阿司匹林对老年人的影响可能存在差异。

 

护士健康研究(NHS)和卫生专业人员随访研究(HPFS)之前的结果发现，经常使用阿司匹林与结直肠癌风险降低相关。近期，《JAMA Oncology》刊登了一项研究，使用了NHS和HPFS研究中70岁及以上参与者的数据，评估经常使用阿司匹林和结直肠癌发病率的相关性，专门探讨了 中老年时期开始使用阿司匹林与结直肠癌长期风险的相关性。

 

这项前瞻性队列研究纳入了来自NHS队列的70岁及以上女性和来自HPFS队列的70岁及以上男性。NHS在1980年6月1日至2014年6月30日进行，121701名30-55岁的美国注册护士参与。HPFS从1986年1月1日至2014年1月31日进行，51529名40-75岁的男性医疗卫生专业人员参与。

 

从1980年（NHS研究）和1986年（HPFS研究）开始，研究者每两年收集一次参与者服用阿司匹林的信息。参与者被特别问及标准剂量(325mg)片剂阿司匹林的使用情况。在1994-1998年期间，参与者被要求将4片低剂量(81mg)的阿司匹林药片换成1片标准剂量的药片。 常规使用阿司匹林定义为每周使用阿司匹林2次或2次以上，包括标准剂量和低剂量阿司匹林。

 

研究一共分析了 94 540名年龄在70岁及以上的参与者，平均年龄为：女性76.4岁，男性77.7岁。包括来自NHS的67223名女性(71.1%)和来自HPFS的27317名男性(28.9%)。随访期间，一共记录了1431例结直肠癌病例，包括857例女性患者(59.9%)和574例男性患者(40.1%)。

 

阿司匹林与结直肠癌风险

在70岁及以上人群中，常规服用阿司匹林与未常规服用者相比，结直肠癌风险更低，女性和男性的分析结果一致，然而，这种相关性仅限于那些在 70岁之前就开始定期服用阿司匹林的人，在70岁或之后才开始定期服用阿司匹林与结直肠癌风险降低没有相关性。

 

按照结直肠癌分期进行的分层分析中，也得到了类似的结果，在70岁之前定期服用阿司匹林的参与者中，70岁后发生非转移性(I、II、III期)结直肠癌和转移性(IV期)结直肠癌的风险均降低。

 

阿司匹林服用时长对结直肠癌的影响

研究进一步将70岁前开始服用阿司匹林的患者，按照70岁前的累积服用时长进行了分组。阿司匹林的保护作用在70岁之前 常规服用阿司匹林≥5年的人群中明显，在70岁前服用阿司匹林少于5年的参与者中未观察到益处。

 

老年人服用阿司匹林的获益

对2项大型前瞻性队列研究的分析发现， ≥70岁人群中定期服用阿司匹林与结直肠癌风险显著降低有关，但这一相关性仅限于70岁以前就定期服用阿司匹林，尤其是至少持续服用了5年的参与者。而70岁之后才开始服用阿司匹林，与结直肠癌风险降低无关。

 

大量证据表明，阿司匹林对结直肠癌的益处至少需要服用5到10年，然而，证据主要来源于在中年人群中进行的队列研究和随机对照试验，这一局限性导致美国预防服务工作组建议，10年心血管风险大于10%的50-59岁的成年人使用小剂量阿司匹林来进行结直肠癌的一级预防，而这一建议无法扩展到70岁及以上的老年人群中。

 

JPPP试验是一项探讨低剂量阿司匹林对日本老年人群（60-85岁）血管事件影响的研究，二次分析的结果表明，在为期5年的研究期间，阿司匹林与总体癌症发病率较高相关，但与癌症死亡率无关。但是，JPPP研究的参与者在入组前都没有定期服用阿司匹林，本研究的研究结果显示，在70岁及以后开始服用阿司匹林与结直肠癌风险降低无关，这与JPPP中观察到的结果也是相符的。

 

晚年才开始服用阿司匹林对结直肠癌结局缺乏疗效，基于生物学机制考虑也是合理的。越来越多的证据表明， 老年时期患癌可能与年轻时患癌有不同的机制基础。例如，衰老与DNA甲基化的改变有关，这可能会影响人对癌症的易感性。在老年人中，结直肠癌更常见于右侧结肠。以前的研究显示，常规服用阿司匹林与BRAF或KRAS野生型结直肠癌的风险降低有关，但与BRAF或KRAS突变型结直肠癌无关。老年人群中更常见A146、K117和Q61变异，而年龄小于40岁的患者中KRAS G12突变的发生率更高。

 

老年人的肠道微生物群不同于年轻人，这可能通过调节代谢和炎症过程影响药物代谢和老年性疾病的发展。另外，BMI或体重也可能影响阿司匹林对结直肠癌的疗效。一些研究表明，阿司匹林对BMI或体重较高的人的益处有限，这在老年人中更为常见。

 

总结

这项大型队列研究发现， 年龄较大(≥70岁)时才开始服用阿司匹林与结直肠癌风险降低无关，而在70岁以前就开始服用阿司匹林并持续较长时间（≥5年）的人群，在降低结直肠癌风险方面可获得持续的益处。本研究结果支持在较年轻时开始并持续服用阿司匹林的建议，结合ASPREE试验的结果提示，如果服用阿司匹林的唯一目的是用于结直肠癌的一级预防，那么不推荐在较大年龄时才开始使用阿司匹林。

 

参考文献：

JAMA Oncol. 2021; e207338.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。