眶外放疗治疗graves眼病（甲亢突眼）
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郝海涛
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放射治疗grave’眼病可追溯到1936年[1]，至今80多年历史。当时人们认为垂体功能紊乱是导致graves’眼病的主要原因，因此主要采用60钴产生的γ射线对垂体进行照射，但文献回顾发现照射垂体的同时球后组织也同样受到照射，射线对grave’眼病的治疗作用可能是球后组织受到照射的结果而不是照射垂体起作用，随后的研究也证实球后照射对Graves' 眼病起到了主要治疗作用。
1973年来自斯坦福大学的Donaldson et,al[2]首次采用直线加速器产生的高能X线代替60钴对23例grave’眼病进行治疗，其中15例患者在接受直线加速器治疗后起效迅速，症状即刻得到改善，没有一例患者病情加重，即使对激素治疗不敏感的患者，在接受加速器治疗后也有明显疗效。直线加速器产生的高能X线代替60钴作为放射源治疗grave’眼病，标志着眶外放疗方法学划时代的改变，这种方法被广泛认可并应用至今。直线加速器治疗代替60钴的优点是：直线加速器产生的高能X线散射线少，减少了60钴治疗时对周围带来的散射损伤。
方法学上，早期双侧野对穿照射，射野向眶后5度以减少对侧晶体的照射剂量，中期多采用半野照射技术(开启一侧光栅)，射束中心轴位于外侧眼眶后缘，距角膜9mm-15mm，前半野挡铅，最大限度保护晶体，90年代以来，随着基于电子计算机断层扫描图象的三维治疗计划的出现，三维适形放疗能进一步减少晶体和周围组织的受照剂量，让照射野更精确，放射治疗技术的发展为精确治疗Graves眼病提供了技术手段[3]。虽然眶外放疗至今已经应用超过80年了，但对眶外放疗疗效仍有争议。
众所周知，Graves病实质是自身免疫的性疾病，Graves甲亢高代谢症候群因累及全身多个器官，是Graves病最突出的临床表现之一，而Graves眼病是Graves病最常见的甲状腺外表现之一，大多数情况下甲亢控制突眼回缩，仅少数患者甲亢控制后突眼未回缩或出现进行性加重，需要进一步治疗。Graves眼病病因未明，目前公认的发病机制是球后淋巴细胞浸润、自身抗体和细胞因子导致球后组织纤维细胞增生和脂肪组织浸润，纤维组织分泌糖胺聚糖具有吸水性，导致球后水肿，球后内容物增加导致眼球突出[4、5、6]。激素治疗也好，放射治疗也好，指导思想都是针对球后自身免疫反应导致的炎症和水肿进行治疗，通过激素冲击或放疗抑制非特异性抗炎，减少对射线敏感的淋巴细胞浸润，抑制成纤维细胞增殖，减少粘多糖产生减轻水肿。
2016年3月欧洲Graves眼病协作组（EUGOGO）联合欧洲甲状腺协会发布了关于Graves眼病管理指南[7]，指南推荐，一线治疗为大剂量静脉滴注糖皮质激素；当激素治疗出现疗效不佳，或拒绝接受激素治疗的情况时，有证据可选择治疗方式包括：若患者耐受激素治疗，给予第2疗程的激素治疗；球后放疗疗效可能优于或与激素治疗相当，指南并未单独推荐放疗作为治疗Graves眼病的方法，而是建议与口服激素联合应用。
Graves眼病放射治疗是否有效？眶外放疗在治疗Graves眼病中的作用仍有争议，大量回顾文献发现：有的作者认为放射治疗无效，有的认为有效，认为无效的作者中，来自梅奥诊所的Gorman
CA 等的临床研究具有代表性[8]，Gorman CA等人研究了接受眶外放疗的42例Graves眼病患者，随机选取一侧眼睛作为空白对照，另一侧眼睛接受20Gy放疗，六个月后再用同样方法照射另一只眼睛，为了避免对照侧眼睛受到照射，作者对实验进行了周密设计，让照射束避开对照侧眼睛，由双侧下颌角斜着穿过受侧照球后如图：
一年内每3个月对眼外肌、球后脂肪、眼球突出度、眼肌运动状况、复视范围、眼裂宽度进行测量，6个月后统计结果发现测量指标与对照测对比没有统计学意义。12个月时眼外肌体积及眼球突出度有轻微改善。最后得出结论所有接受眶外放疗的患者，没有从中受益，那些微小的变化可能与自身疾病缓解有关。
Gorman CA等[9]对42例接受眶外放疗的患者进行3年随访后认为放疗即无效也无害，在患者身上观察到的有限的改善，可能与疾病自身缓解有关。以上研究来自著名的梅奥诊所，因此影响巨大。
一项来自美国眼科协会的关于眶外放疗的mate分析纳入了14篇文章[10]，5篇为观察性研究，9篇为随机对照研究。其中三个观察性研究报道眶外放疗对40%-97%Graves眼病有显著性疗效，并提供了中期安全数据，十年内视网膜病变几率为1%-2%；9篇随机对照研究具有异质性，其中3篇设有随机空白对照，没有任何一个研究证实眶外放疗在改善突眼、眼裂宽度和组织炎症如眼睑水肿方面比空白对照更有效；3个随机空白试验研究中有2个显示治疗组眼球垂直运动得到改善。作者认为由于缺乏统一的标准和各种高质量的报告，系统研究眶外放疗疗效受到限制，眼外肌运动改善可能是放疗结果，眼球运动和生活质量能否从放疗中受益仍需进一步研究。
更多的研究者认为针对Graves眼病的眶外放疗安全有效， Wei RL[11]
等作者对18个临床研究报告做了mate分析，8偏回顾性文章，10篇随机对照，得出的结论是：放疗组与空白对照组比较，疗效有显著性差异，框外放疗疗效与口服糖皮质激素类似，放疗联合口服糖皮质激素治疗比单纯放疗更有效，放疗联合静脉滴注强的松龙较以上方法更有效。因此作者认为眶外放疗是治疗Graves眼病有效的治疗方法，眶外放疗联合静脉点滴强的松龙有更确切的疗效。Viani
GA[12]等对8篇总剂量采用20Gy的随机对照研究（包括439
例患者）进行mete分析，认为采用20Gy对中重度Graves眼病患者进行治疗是行之有效的，如果同时联合激素治疗治疗效果将更好，20Gy足以改善眼部许多症状（包括眼压），而且不影响患者生活质量，不增加患者费用。Palmer
D[13]
对29例Graves眼病做眶外放疗的患者进行了回顾性研究，大多数患者在进展期，20例曾经接受激素治疗，8例曾做过眼眶减压术，由放疗、眼科及内分泌医生参与分析结果，随访中位数45个月。有48%的患者主要症状都得到改善，软组织炎症缓解率为78%，眼球突出度改善率为52%，眼肌麻痹改善较差，仅有24%，接受放疗后有26/29（90%）无需再用激素治疗，13例患者因为有残留症状或体征而接受手术，作者认为放疗联合其他治疗对进展期患者非常有必要。Gusek-Schneider
GC[14]
对60例病情严重的进展期患者采用20Gy分十次进行眶外放疗，发现放疗对软组织和角膜病变有较好的疗效，有效率达95.4%，98.5%（69/70）的患者眼外肌和眼球突出度得到明显改善，眼征指数（Orbitopathy
Index (OI)）由原来的14.2降到6.0。 Chowdhury
AD[15]认为眶外放疗疗效好，患者对之有较好的耐受性，必将代替激素成为首选的治疗方法。Takahashi
T[16]对10例患者进行眶外放疗，9例为激素治疗失败的病例，其中6例疗效显著，眼球突出度改善明显优于复视，2例突眼和症状完全消失，明显的疗效出现在接受治疗后6个月，患者对眶外放疗有较好的耐受性，没有观察到副作用，因此作者认为眶外放疗是Graves眼病有效的治疗方法。
Kuhnt T[17]等阐述了在德语国家，眶外放疗作为治疗中度(class 2-5 according to NO
SPECS)Graves眼病的方法稳步建立起来，特别是对那些合并复视的患者接受眶外放疗更有必要。眶外放疗是一种有效的治疗方法，鉴于GO自然病程2-5年，紧随着出现的是有可能纤维化，GO活动期尽早应用眶外放疗是必要的。由于放疗最佳剂量和如何分割治疗不确定，因此European
Group on Graves ' Orbitopathy Experience（EUGOGO）没有推荐治疗剂量和如何分割治疗，为此应开展放疗多中心临床研究，以确定最佳治疗方案。
Bartalena L[18]等认为成功的眶外放疗决定于患者治疗时机，近期发作、活动期、有炎性表现、眼外肌近期出现异常、神经病变疗效优于眼球突出和病程长者。
眶外放疗常规用量多推荐总剂量20Gy,两周内完成治疗；有的作者采用10Gy,每周一次，10周内完成治疗，也取得了比较好的疗效[19],诸如畏光、流泪、复视、结膜充血、异物感都有明显改善，MR显示眼外肌也变薄，患者对治疗有较好的耐受，没发现副作用，单纯放疗和放疗加激素治疗两者之间疗效未见明显差异；Kahaly[20]
比较了总剂量20Gy分20周治疗和总剂量分别为10Gy和20Gy两周内完成，三种不同给量方式治疗结果，发现三组疗效没有差别。Meritxell
Arenas等[21]认为Graves眼病是甲状腺相关的炎性和自身免疫性疾病，与给与1-2Gy比，每次采用0.1-0.3Gy低剂量射线能减少射线引起炎性反应和射线毒性，能取得更好疗效，由此可见框外放疗并非剂量越大越好；Haitao Hao等[22]采用磷32对眶上、眶下，内眦、外眦进行照射，每个部位累计剂量为2Gy，四个部位总剂量不超过8Gy，也取得了较好的疗效，磷32发射纯β射线，根本穿不透皮肤和骨骼进入球后，仅有少量次生任韧质辐射线能达到球后，因此放射治疗Graves眼病的机理是否是消除球后炎症、淋巴细胞浸润和球后水肿值得商榷。
框外放疗作为Graves眼病一种有效的治疗方法，没有观察到近期严重副作用，患者能较好耐受，其远期副作用仍为人们所担心。Wakelkamp等[23]对眶外放疗的远期疗效及其副作用进行了长期观察，245例患者，两周内给予20Gy，平均随访11±3年，比较了球后照射治疗组和肾上腺皮质激素治疗组在发生眼肿瘤、白内障和视网膜病变及死亡率方面的差异，结果证明球后照射治疗Graves眼病安全有效，没有远期不良反应，不会导致白内障，也不会引起眼底病变，更不会致癌；Marquez
SD 等[24]对接受眶外放疗的患者进行跟踪随访，球后照射总剂量20Gy安全有效，29年随访发现框外放疗没有不可挽回的远期后遗症，常见的后期效应白内障多发生在老年人身上，而且可用手术矫正。
眶外放疗作为治疗Graves眼病的方法之一，已应用于临床多年，其疗效是值得肯定的。一项有趣的调查发现在德国每年有1600例Graves眼病患者接受眶外放疗[25]，如果眶外放疗没有效，就不会有医生推荐患者做放射治疗，患者也不会接受。来自梅奥诊所的Gorman CA等设计的研究方案并非完美无缺，治疗时射束虽然刻意避开对照眼睛，但仍有散射线照射到对照组球后组织，据作者测算，对照侧球后受照量为给予量的1.8%，接受总剂量0.36Gy，散射线虽然低，但是否能引起对照组的变化，值得考虑，这种设计值得进一步商榷，另外作者只考虑了形态学变化，未考虑症状学是否有改善就得出了放疗无效的结论，不令人信服。
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我们常见的甲亢称之为 graves 甲亢，合并突眼我们称之为 graves 眼病，graves 甲亢合并突眼临床上常见，据统计 60%以上的 graves 甲亢合并突眼，大多数患者随着甲亢控制，自身免疫性状况的改善，突眼也随之回缩，但仍有少部分患者，甲亢治愈突眼不但没有回缩反而越来越重，在大多数人眼里，既然甲亢好了突眼应该也会逐步回缩，为什么突眼反而越来越重了呢？ 回答这个问题首先弄清楚甲亢和突眼的关系，graves 甲亢和突眼两者是同一疾病的不同表现，都属于 graves 病，是一组以自身免疫紊乱为特征的自身免疫性疾病，其特点是以甲亢为突出临床特征的疾病，graves 病最长见的眼部表现就是眼球突出，畏光流泪、眼疼眼胀，眼睑退缩，眼球运动受限，有的患者虽然没有甲亢症状，但影像学特点与甲亢合并突眼的特征一致，我们称之为眼型 graves 病，也有的患者突眼作为首发症状，以后逐步出现甲亢，因此 graves 眼病被称之为 graves 病最长见的甲状腺外表现之一，与甲亢治疗方案截然不同，是同一疾病的不同表现。 抗甲状腺药物具有抑制自身免疫反应的作用，甲亢合并突眼经过抗甲状腺药物治疗，甲亢控制，自身免疫紊乱状况也会得到改善，突眼有可能回缩，甲功异常状态对突眼有一定的影响，因此治疗甲亢突眼调整甲功是非常重要的一环。 有一部分患者即使甲功正常了，突眼仍然没有明显改善，原因比较复杂，目前认为 TRAb（促甲状腺激素受体抗体）是导致突眼的重要因素，TRAb 持续存在有可能是突眼没有改善的重要原因，有人认为碘 131 治疗后甲亢治愈，因碘 131 破坏甲状腺组织，体内 TRAb 会增高，突眼会加重，不过在临床上大多数患者服用碘 131 后突眼也会明显改善，因此导致突眼恶化的原因比较复杂。 在突眼的危险因素中，吸烟是明确至突眼的危险因素，因此突眼患者尽可能忌烟。 欧洲甲状腺协会联合欧洲 Graves 眼病专家组（EUGOGO）共同发布了 Graves 眼病的管理指南，为突眼治疗提供了规范化管理、评估和治疗方案，激素冲剂是甲亢突眼一线方案，通过激素冲剂突眼炎性表现能迅速抑制，突眼得到明显改善，二线治疗方案包括首次激素冲击治疗无效，可选择第二个疗程进行激素冲击，放疗，放疗加激素冲击治疗，我们的经验是激素冲击治疗疗效不佳或取得较好疗效可以进行放射治疗，激素冲击加放疗疗效优于单纯一种治疗，如果激素冲击无效，放疗可能发挥更好的作用。
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文章 核医学治疗，颈椎病患者的希望
核医学治疗颈椎病是郝海涛大夫发明的全新治疗方法，特点是起效快，副作用少，治疗过程无痛苦、无创伤。 颈椎病发病率比较高，治疗起来比较困难，除了脊髓型颈椎病和症状比较严重的颈椎病，一般不建议采用手术治疗，常用方法有推拿按摩、针灸，局部封闭，颈部牵引、理疗等，这些方法都有一定疗效，但疗效不稳定。 推拿按摩放松局部僵硬、紧张的肌肉，能缓解颈椎病导致的颈肩痛，属于对症治疗，并没有解决颈椎的实质问题。 颈椎病发作一般会伴有颈椎局部炎症、充血和水肿，刺激脊髓产生颈椎病的症状，核医学针对局部炎症进行治疗，能消除局部炎症和水肿，改善局部血液循环，松弛局部僵硬的肌肉，从而对颈椎病起到很好的治疗作用，有些颈椎间盘突出的病例，平时并不发作，但局部出现炎症和水肿就会出现颈肩部疼痛症状，此时采用甘露醇脱水治疗也会有明显改善，核医学治疗治疗的原理就是减轻局部炎症和水肿，减轻椎管内压力，减轻对神经根的刺激，从而很好地缓解颈椎病症状。 核医学治疗起效比较快，患者接受治疗后当天症状就会有明显改善，而且疗效比较稳定，对采用其他治疗方法难以凑效的颈椎病患者，可以采用核医学疗效。
郝海涛
副主任医师
泉州滨海医院
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文章 为什么甲亢突眼要尽早治疗呢？
graves 眼病俗称甲亢突眼，大约有 50%70%的甲亢患者会有不同程度的突眼，随着甲亢治愈突眼也会随之回缩，但仍有一部分患者突眼不但不回缩，反而逐步加重，最终发展成令人棘手的突眼。 如果甲亢经过治疗甲功正常突眼仍然没有回缩或甲亢治疗过程中突眼持续性发展，请不要耽误，最好尽早治疗。 甲亢突眼并非甲亢并发症，是 graves 病眼部表现之一，graves 病有三大表现：甲亢、突眼和皮肤改变（常见胫前粘液水肿），因此治疗甲亢的药物甲亢突眼并不适合甲亢突眼，但甲状腺功能状态会对突眼有一定的影响，甲亢或甲减都会影响到突眼的严重程度，因此治疗甲亢突眼控制甲功正常非常重要；另外吸烟对突眼有一定的影响，戒烟对甲亢突眼尤为重要。 突眼有可能发生眼干，畏光流泪等症状，早期可以采用人工泪液保护眼结膜，对缺硒患者，口服硒制剂对早期突眼也会有一定疗效，如果经过以上处理还没有效，突眼持续发展，应尽快采用激素治疗，激素治疗分为口服激素、激素冲击和眶内注射激素，其中中重度突眼目前建议采用激素冲击为首选，如果激素冲击治疗失败，应采用放射治疗。顺便说一下激素眼眶内注射，眶内注射虽然在欧洲甲状腺协会和甲状腺眼病管理指南中没有推荐，但激素局部注射也非常有效，全身副作用较激素冲击和口服激素要小。 甲亢突眼强调早期治疗，如果眼眶内纤维组织增生和脂肪组织浸润，突眼比较明显，此时治疗起来就比较困难，如果处于炎症期的活动性甲亢突眼得到早期治疗，就会抑制局部炎症和纤维组织增生及脂肪浸润，此时突眼可能是球后水肿和淋巴细胞浸润，交感神经兴奋眼睑退缩引起，此时尽早介入治疗能较好地治疗突眼。 我们采用郝海涛大夫发明的核医学近距离照射治疗甲亢突眼取得了比较肯定的疗效，只要甲亢突眼处于活动期或眼睑退缩比较明显，都可采用核医学近距离照射治疗，对甲亢突眼早期、轻症不适合激素治疗的患者，核医学近距离照射治疗效果非常明显，能较好地控制甲亢突眼继续恶化，治愈甲亢突眼。
郝海涛
副主任医师
泉州滨海医院
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文章 甲亢突眼早期治疗很重要
甲亢突眼治疗最重要的是早期治疗，早期控制甲亢突眼进展，一旦球后纤维组织增生和脂肪堆积你很难用非手术方法让其回缩。 甲亢突眼早期可能是因为眼眶内部组织炎症水肿引起，此时治疗重在消除眼球后炎症和淋巴细胞浸润，口服激素如果能很好控制炎症反应首先选择口服，如果口服效果不理想可以考虑采用激素冲击治疗，如果患者对激素治疗不敏感或副作用太大，最好选择放射治疗。 如果球后纤维组织增生和脂肪浸润造成突眼，激素冲击和放疗在眼球回缩方面的作用是有限的，此时突眼回缩主要是激素或放疗抑制了交感神经兴奋，使交感神经兴奋引起的突眼回缩，最多能回缩三个毫米。 如果突眼在活动期，最好采用激素治疗或放射治疗，控制甲亢突眼眶内炎症和眼睑炎症，减轻眶内水肿和淋巴细胞浸润，待病情稳定突眼没有回缩，再做眶内减压术。 下图为激素冲击治疗和眶内注射激素失败的患者，接受核医学近距离照射治疗后突眼明显改善
郝海涛
副主任医师
泉州滨海医院
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文章 后脑勺痛和头疼可能是什么原因引起？
患者头疼难忍，而且偶尔发烧，查血常规发现淋巴细胞数量低，医生怀疑他得了脑膜炎，做了 CT 没有发现问题，但患者头疼难忍，夜间经常痛的大喊大叫，因此医生建议住院做腰穿进一步明确诊断。 患者听说我们用核医学治疗头疼效果很好就来找我治疗，因为离得比较远，我仔细询问患者病情，患者告诉我前额、眉心以及颞部痛的厉害，我问他脖子疼不疼？患者告诉我也痛，但没有头那么痛，我让他发照片指出头和脖子痛的部位，患者发了照片给我，在看到患者疼痛部位后我感觉这是枕大神经炎和颈部肌肉劳损引起的头痛，于是建议患者来接受核医学治疗。 患者来就诊后我又仔细询问和检查了患者，发现他胸锁乳突肌、颈夹脊、头夹肌和斜方肌肌腱敷着点压痛特别明显，轻轻一压患者都痛的受不了，结合患者是滴滴司机这一职业特点，我判断他是颈部肌肉劳损引起的颈部和头部疼痛，可能同时伴有枕大神经炎，这些部位的肌肉劳损可以引起头疼和肩部疼痛，我给患者做了核医学治疗，治疗持续二十多分钟，患者自述好多了，第二天一大早他发短信告诉我头不痛了，好了。 核医学治疗急慢性肌纤维炎都是非常有效的，低剂量射线有很强的，消炎作用，能抑制淋巴细胞浸润和释放炎性因子，改善局部血液循环，能松弛局部肌肉紧张，因此具有较好治疗作用。
郝海涛
副主任医师
泉州滨海医院
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文章 核医学与运动医学的不解之缘
说起核医学大家可能很陌生，核医学与运动医学扯上关系好像风马牛不相及，核医学是集诊断和治疗为一体的科学，既有诊断又有治疗，运动医学是医学的一个分支，研究与体育运动有关的身体健康和损伤治疗和预防的科学，核医学怎么与运动医学联系起来了呢？核医学采用 ECT 做骨显像有很高的灵敏度，一些骨损伤在 CT 和磁共振上看不出来，但 ECT 能清晰显示，如运动员或新兵训练往往容易出现磕碰或疲劳骨折，这些损伤在 CT 和磁共振上很难显示，但 ECT 能清晰显示，如果运动员有不明原因骨痛可以用核医学来诊断。 1996 年亚特兰大奥运会医疗保障中核医学医生也派上了作用，核医学医生的作用就是精确诊断运动员的运动损伤，因此在国外很多核医学专家又是运动医学专家，在国内这方面工作做的相对较少。 再说说核医学治疗，原黑龙江省红十字医院核医学科主任、北京大学医学硕士，现任广州中医药大学金沙洲医院核医学近距离照射治疗中心主任郝海涛先生发明了核医学治疗颈椎病、肩周炎、骨关节炎，慢性肌肉损伤等疾病的治疗方法更是把核医学与运动医学的关系紧密相连，举个例子来说，游泳运动员高强度的训练往往导致运动员肩部疲劳和损伤，称为游泳肩，它是一种肩膀软组织（腱、肌肉、韧带）的慢性炎症，是典型的运动损伤，主要表现为肩部疼痛，磁共振可见肩部水肿，影响运动员比赛和训练，如何迅速让运动员康复就成了队医重要的工作，常规治疗很难在短时间内治愈游泳肩，核医学治疗能在极短的时间内迅速解除运动员肩部水肿和疼痛，保证运动员能及时参加游泳比赛并发挥他们应有的水平。 核医学治疗颈肩痛、骨关节炎和慢性肌筋膜损伤具有独特、不可思议的疗效，能在几分钟内让疼痛减轻或消失，让人感到核医学的神奇，我相信在不远的将来，核医学和运动医学的结合能产生一个更新的学科叫核运动医学，让我们加紧努力，争取实现这个目标。
郝海涛
副主任医师
泉州滨海医院
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