眶外放疗治疗graves眼病（甲亢突眼）

放射治疗grave’眼病可追溯到1936年[1]，至今80多年历史。当时人们认为垂体功能紊乱是导致graves’眼病的主要原因，因此主要采用60钴产生的γ射线对垂体进行照射，但文献回顾发现照射垂体的同时球后组织也同样受到照射，射线对grave’眼病的治疗作用可能是球后组织受到照射的结果而不是照射垂体起作用，随后的研究也证实球后照射对Graves' 眼病起到了主要治疗作用。

1973年来自斯坦福大学的Donaldson et,al[2]首次采用直线加速器产生的高能X线代替60钴对23例grave’眼病进行治疗，其中15例患者在接受直线加速器治疗后起效迅速，症状即刻得到改善，没有一例患者病情加重，即使对激素治疗不敏感的患者，在接受加速器治疗后也有明显疗效。直线加速器产生的高能X线代替60钴作为放射源治疗grave’眼病，标志着眶外放疗方法学划时代的改变，这种方法被广泛认可并应用至今。直线加速器治疗代替60钴的优点是：直线加速器产生的高能X线散射线少，减少了60钴治疗时对周围带来的散射损伤。

方法学上，早期双侧野对穿照射，射野向眶后5度以减少对侧晶体的照射剂量，中期多采用半野照射技术(开启一侧光栅)，射束中心轴位于外侧眼眶后缘，距角膜9mm-15mm，前半野挡铅，最大限度保护晶体，90年代以来，随着基于电子计算机断层扫描图象的三维治疗计划的出现，三维适形放疗能进一步减少晶体和周围组织的受照剂量，让照射野更精确，放射治疗技术的发展为精确治疗Graves眼病提供了技术手段[3]。虽然眶外放疗至今已经应用超过80年了，但对眶外放疗疗效仍有争议。

众所周知，Graves病实质是自身免疫的性疾病，Graves甲亢高代谢症候群因累及全身多个器官，是Graves病最突出的临床表现之一，而Graves眼病是Graves病最常见的甲状腺外表现之一，大多数情况下甲亢控制突眼回缩，仅少数患者甲亢控制后突眼未回缩或出现进行性加重，需要进一步治疗。Graves眼病病因未明，目前公认的发病机制是球后淋巴细胞浸润、自身抗体和细胞因子导致球后组织纤维细胞增生和脂肪组织浸润，纤维组织分泌糖胺聚糖具有吸水性，导致球后水肿，球后内容物增加导致眼球突出[4、5、6]。激素治疗也好，放射治疗也好，指导思想都是针对球后自身免疫反应导致的炎症和水肿进行治疗，通过激素冲击或放疗抑制非特异性抗炎，减少对射线敏感的淋巴细胞浸润，抑制成纤维细胞增殖，减少粘多糖产生减轻水肿。

2016年3月欧洲Graves眼病协作组（EUGOGO）联合欧洲甲状腺协会发布了关于Graves眼病管理指南[7]，指南推荐，一线治疗为大剂量静脉滴注糖皮质激素；当激素治疗出现疗效不佳，或拒绝接受激素治疗的情况时，有证据可选择治疗方式包括：若患者耐受激素治疗，给予第2疗程的激素治疗；球后放疗疗效可能优于或与激素治疗相当，指南并未单独推荐放疗作为治疗Graves眼病的方法，而是建议与口服激素联合应用。

Graves眼病放射治疗是否有效？眶外放疗在治疗Graves眼病中的作用仍有争议，大量回顾文献发现：有的作者认为放射治疗无效，有的认为有效，认为无效的作者中，来自梅奥诊所的Gorman CA 等的临床研究具有代表性[8]，Gorman CA等人研究了接受眶外放疗的42例Graves眼病患者，随机选取一侧眼睛作为空白对照，另一侧眼睛接受20Gy放疗，六个月后再用同样方法照射另一只眼睛，为了避免对照侧眼睛受到照射，作者对实验进行了周密设计，让照射束避开对照侧眼睛，由双侧下颌角斜着穿过受侧照球后如图：

 

一年内每3个月对眼外肌、球后脂肪、眼球突出度、眼肌运动状况、复视范围、眼裂宽度进行测量，6个月后统计结果发现测量指标与对照测对比没有统计学意义。12个月时眼外肌体积及眼球突出度有轻微改善。最后得出结论所有接受眶外放疗的患者，没有从中受益，那些微小的变化可能与自身疾病缓解有关。

Gorman CA等[9]对42例接受眶外放疗的患者进行3年随访后认为放疗即无效也无害，在患者身上观察到的有限的改善，可能与疾病自身缓解有关。以上研究来自著名的梅奥诊所，因此影响巨大。

一项来自美国眼科协会的关于眶外放疗的mate分析纳入了14篇文章[10]，5篇为观察性研究，9篇为随机对照研究。其中三个观察性研究报道眶外放疗对40%-97%Graves眼病有显著性疗效，并提供了中期安全数据，十年内视网膜病变几率为1%-2%；9篇随机对照研究具有异质性，其中3篇设有随机空白对照，没有任何一个研究证实眶外放疗在改善突眼、眼裂宽度和组织炎症如眼睑水肿方面比空白对照更有效；3个随机空白试验研究中有2个显示治疗组眼球垂直运动得到改善。作者认为由于缺乏统一的标准和各种高质量的报告，系统研究眶外放疗疗效受到限制，眼外肌运动改善可能是放疗结果，眼球运动和生活质量能否从放疗中受益仍需进一步研究。

更多的研究者认为针对Graves眼病的眶外放疗安全有效， Wei RL[11] 等作者对18个临床研究报告做了mate分析，8偏回顾性文章，10篇随机对照，得出的结论是：放疗组与空白对照组比较，疗效有显著性差异，框外放疗疗效与口服糖皮质激素类似，放疗联合口服糖皮质激素治疗比单纯放疗更有效，放疗联合静脉滴注强的松龙较以上方法更有效。因此作者认为眶外放疗是治疗Graves眼病有效的治疗方法，眶外放疗联合静脉点滴强的松龙有更确切的疗效。Viani GA[12]等对8篇总剂量采用20Gy的随机对照研究（包括439 例患者）进行mete分析，认为采用20Gy对中重度Graves眼病患者进行治疗是行之有效的，如果同时联合激素治疗治疗效果将更好，20Gy足以改善眼部许多症状（包括眼压），而且不影响患者生活质量，不增加患者费用。Palmer D[13] 对29例Graves眼病做眶外放疗的患者进行了回顾性研究，大多数患者在进展期，20例曾经接受激素治疗，8例曾做过眼眶减压术，由放疗、眼科及内分泌医生参与分析结果，随访中位数45个月。有48%的患者主要症状都得到改善，软组织炎症缓解率为78%，眼球突出度改善率为52%，眼肌麻痹改善较差，仅有24%，接受放疗后有26/29（90%）无需再用激素治疗，13例患者因为有残留症状或体征而接受手术，作者认为放疗联合其他治疗对进展期患者非常有必要。Gusek-Schneider GC[14] 对60例病情严重的进展期患者采用20Gy分十次进行眶外放疗，发现放疗对软组织和角膜病变有较好的疗效，有效率达95.4%，98.5%（69/70）的患者眼外肌和眼球突出度得到明显改善，眼征指数（Orbitopathy Index (OI)）由原来的14.2降到6.0。 Chowdhury AD[15]认为眶外放疗疗效好，患者对之有较好的耐受性，必将代替激素成为首选的治疗方法。Takahashi T[16]对10例患者进行眶外放疗，9例为激素治疗失败的病例，其中6例疗效显著，眼球突出度改善明显优于复视，2例突眼和症状完全消失，明显的疗效出现在接受治疗后6个月，患者对眶外放疗有较好的耐受性，没有观察到副作用，因此作者认为眶外放疗是Graves眼病有效的治疗方法。 Kuhnt T[17]等阐述了在德语国家，眶外放疗作为治疗中度(class 2-5 according to NO SPECS)Graves眼病的方法稳步建立起来，特别是对那些合并复视的患者接受眶外放疗更有必要。眶外放疗是一种有效的治疗方法，鉴于GO自然病程2-5年，紧随着出现的是有可能纤维化，GO活动期尽早应用眶外放疗是必要的。由于放疗最佳剂量和如何分割治疗不确定，因此European Group on Graves ' Orbitopathy Experience（EUGOGO）没有推荐治疗剂量和如何分割治疗，为此应开展放疗多中心临床研究，以确定最佳治疗方案。

Bartalena L[18]等认为成功的眶外放疗决定于患者治疗时机，近期发作、活动期、有炎性表现、眼外肌近期出现异常、神经病变疗效优于眼球突出和病程长者。

眶外放疗常规用量多推荐总剂量20Gy,两周内完成治疗；有的作者采用10Gy,每周一次，10周内完成治疗，也取得了比较好的疗效[19],诸如畏光、流泪、复视、结膜充血、异物感都有明显改善，MR显示眼外肌也变薄，患者对治疗有较好的耐受，没发现副作用，单纯放疗和放疗加激素治疗两者之间疗效未见明显差异；Kahaly[20] 比较了总剂量20Gy分20周治疗和总剂量分别为10Gy和20Gy两周内完成，三种不同给量方式治疗结果，发现三组疗效没有差别。Meritxell Arenas等[21]认为Graves眼病是甲状腺相关的炎性和自身免疫性疾病，与给与1-2Gy比，每次采用0.1-0.3Gy低剂量射线能减少射线引起炎性反应和射线毒性，能取得更好疗效，由此可见框外放疗并非剂量越大越好；Haitao Hao等[22]采用磷32对眶上、眶下，内眦、外眦进行照射，每个部位累计剂量为2Gy，四个部位总剂量不超过8Gy，也取得了较好的疗效，磷32发射纯β射线，根本穿不透皮肤和骨骼进入球后，仅有少量次生任韧质辐射线能达到球后，因此放射治疗Graves眼病的机理是否是消除球后炎症、淋巴细胞浸润和球后水肿值得商榷。

框外放疗作为Graves眼病一种有效的治疗方法，没有观察到近期严重副作用，患者能较好耐受，其远期副作用仍为人们所担心。Wakelkamp等[23]对眶外放疗的远期疗效及其副作用进行了长期观察，245例患者，两周内给予20Gy，平均随访11±3年，比较了球后照射治疗组和肾上腺皮质激素治疗组在发生眼肿瘤、白内障和视网膜病变及死亡率方面的差异，结果证明球后照射治疗Graves眼病安全有效，没有远期不良反应，不会导致白内障，也不会引起眼底病变，更不会致癌；Marquez SD 等[24]对接受眶外放疗的患者进行跟踪随访，球后照射总剂量20Gy安全有效，29年随访发现框外放疗没有不可挽回的远期后遗症，常见的后期效应白内障多发生在老年人身上，而且可用手术矫正。

眶外放疗作为治疗Graves眼病的方法之一，已应用于临床多年，其疗效是值得肯定的。一项有趣的调查发现在德国每年有1600例Graves眼病患者接受眶外放疗[25]，如果眶外放疗没有效，就不会有医生推荐患者做放射治疗，患者也不会接受。来自梅奥诊所的Gorman CA等设计的研究方案并非完美无缺，治疗时射束虽然刻意避开对照眼睛，但仍有散射线照射到对照组球后组织，据作者测算，对照侧球后受照量为给予量的1.8%，接受总剂量0.36Gy，散射线虽然低，但是否能引起对照组的变化，值得考虑，这种设计值得进一步商榷，另外作者只考虑了形态学变化，未考虑症状学是否有改善就得出了放疗无效的结论，不令人信服。

参考文献

Thomas HM Jr, Woods AC Progressive. exophthalmos following thyroidectomy. Bull Hopkins Hosp1936,59:99–113.

Donaldson SS, Bagshaw MA, Kriss JP,Supervoltage.

Orbital radiotherapy for Graves'ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 1973,7:276–285

Yong-jiang Li,Yong Luo, Wei-Min He,et,al.Clinical outcomes of graves'ophthalmopathy treated with intensity modulated radiation therapy.Radiat Oncol 2017;12:171.

Bartalena L, Marcocci C, Pinchera A. Graves' ophthalmopathy: a preventable disease? Eur J Endocrinol. 2002;146(4):457–61.

Wiersinga WM. Advances in treatment of active, moderate-to-severe Graves' ophthalmopathy. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(2):134–42.  

Utiger RD. Pathogenesis of Graves' ophthalmopathy. N Engl J Med. 1992;326(26):1772–3. 

Bartalena L, Baldeschi L, Boboridis K,et,al. The 2016 European Thyroid Association/European Group on Graves' Orbitopathy Guidelines for the Management of Graves' Orbitopathy. Eur Thyroid J. 2016 Mar;5(1):9-26.

Gorman CA  Garrity JA, Fatourechi V, et,l. A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study of orbital radiotherapy for Graves' ophthalmopathy. Ophthalmology 2001 Sep;108 (9):1523-34.

Gorman CA et,al. The aftermath of orbital radiotherapy for graves' ophthalmopathy. Ophthalmology. 2002 Nov;109(11):2100-7.

Bradley EA, et,al. Orbital Radiation for Graves Ophthalmopathy : A Report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology. 2008 Feb;115(2):398-409.

Wei RL1, Cheng JW, Cai JP,et,al. The use of orbital radiotherapy for Graves' ophthalmopathy: quantitative review of the evidence. Ophthalmologica. 2008;222(1):27-31. Epub 2007 Dec 19.

Viani GA1, Boin AC, De Fendi LI et,al. Radiation therapy for Graves' ophthalmopathy: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arq Bras Oftalmol. 2012 Oct;75(5):324-32.

Palmer D, Greenberg P, Cornell P, Parker RG. Radiation therapy for Graves' ophthalmopathy: a retrospective analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1987 Dec;13(12):1815-20.

Gusek-Schneider GC et,al, Radiotherapy only in severe, progressive endocrine orbitopathy: long-term results and comparison of various classification systems. Klinische Monatsblätter für Augenheilkunde 213(2):74-80 September 1998.

Chowdhury AD1, Moriarty MJ. the role of radiation therapy in Graves ophthalompathy. Australas Radiol. 1996 Nov;40(4):422-3.

Takahashi T1, Mitsuhashi N, Nagashima H et,al. Clinical experience of radiation therapy for Graves' ophthalmopathy . Radiat Med. 1996 Nov-Dec;14(6):343-7

Kuhnt T1, Müller AC, Janich M et,al.Radiotherapy for Graves' ophthalmopathy.Klin Monbl Augenheilkd. 2004 Nov;221(11):915-21. 

Bartalena L et,al. Orbital radiotherapy for Graves' ophthalmopathy. Thyroid. 2002 Mar;12(3):245-50

Cardoso CC1, Giordani AJ, Wolosker AM et,al. Protracted hypofractionated radiotherapy for Graves' ophthalmopathy: a pilot study of clinical and radiologic response.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Mar 1;82(3):1285-9

Kahaly GJ,Rosler HP,Pitze S,et,al.Low-versus High-dose Radiotheraphy For Graves Ophthalmopathy:A randomized single blind trial.J Clin Endocrinol Metabol 2000;85:102-108. 

Meritxell Arenas, Sebastià Sabater, Pedro Lara Jiménez,et,al. Radiotherapy for Graves’ disease. The possible role of low-dose radiotherapy.Rep Pract Oncol Radiother. 2016 May-Jun; 21(3): 213–218. 

Hai-tao Hao，Yujun Wang,Xufu Wang,et,al.Treatment of Graves’ ophthalmopathy with an in-house phosphorus-32 source:initial clinical observations.Exp ther med.2017 Oct;14(4):2795-2800. 

Wakelkamp IM,Tan H,Saeed P, et,al. Orbital irradiation for Graves' ophthalmopathy: Is it safe? A long-term follow-up study.Ophthalmology. 2004 Aug;111(8):1557-62.

Marquez SD, Lum BL, McDougall IR et,al. Long-term results of irradiation for patients with progressive Graves' ophthalmopathy.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 Nov 1;51(3):766-74.

Seegenschmiedt M.H., Katalinic A., Makoski H.B.,et,al. Radiotherapy of benign diseases: a pattern of care study in Germany.Strahlentherapie und Onkologie: Organ der Deutschen Rontgengesellschaft. 1999;175:541–547.