晚期甲状腺癌的免疫治疗进展

甲状腺癌分为很多组织学亚型，最常见的是分化型甲状腺癌（DTC），DTC包括甲状腺乳头状癌（PTC）和甲状腺滤泡癌（FTC）。较为少见的类型为甲状腺未分化癌（ATC）和甲状腺髓样癌（MTC）。

 

甲状腺癌的当前疗法

晚期DTC和ATC往往为放射性碘难治性癌(RAIR)，而细胞毒化疗方案对这些患者也无法产生持久的疗效。针对DTC、ATC和MTC中关键致癌突变(BRAF、MEK和RET)和血管生成(VEGFR)途径的 多激酶抑制剂，由于可以延长患者的无进展生存期，已被批准使用。

 

索拉非尼可靶向BRAF、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRΒ和KIT，于2013年被批准用于治疗放射性碘难治性DTC患者，研究显示，索拉非尼治疗的患者无进展生存期为10.8个月，使用安慰剂的患者为5.8个月。

 

乐伐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3以及其他受体酪氨酸激酶，包括FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET，目前已成为进展性放射性碘难治性DTC患者的标准治疗。使用乐伐替尼治疗的患者，部分缓解率 (PR)为63.2%，无进展生存期为18.3个月，使用安慰剂治疗的患者则为3.7个月。

 

针对ATC患者，即使采用了现有的靶向治疗策略(如帕唑帕尼、索拉非尼)，患者的预后也很差，中位生存期不到6个月。 达拉非尼(用于治疗BRAF V600E阳性癌症)+ 曲美替尼(一种MEK抑制剂)已被批准用于BRAFV600E阳性的ATC患者(占所有ATC病例的20-50%）。研究显示，69%的BRAF V600E阳性ATC患者取得了PR，但这种联合治疗策略的长期疗效还有待确定。

 

针对MTC患者，治疗策略包括针对RET途径的多激酶抑制剂。 凡德他尼(针对RET、VEGFR和EGFR)和 卡博替尼(针对MET、VEGFR2和RET)治疗可分别使45%和28%的MTC患者获得PR，无进展生存期比用安慰剂治疗的患者更长，FDA已批准这些药物的使用。然而，这些疗法的临床效果较短，患者最终会产生耐药性。高度特异性的RET抑制剂LOXO-292和BLU-667在早期的临床试验中显示对RET突变MTC患者有很好的效果(总缓解率[ORR]达到56%)，但这种方法的长期疗效仍有待确定。

 

基于当前现状，晚期甲状腺癌患者迫切需要开发新的疗法，免疫检查点抑制剂(ICB)就是一种良好的选择，下文重点介绍了ICB用于晚期甲状腺癌的研究进展。

 

ICB治疗甲状腺癌的早期数据

在KEYNOTE-028试验中，22名PDL1阳性的晚期放射性碘难治性DTC患者接受了派姆单抗(10mg/kg，每2周一次)治疗长达24个月。2名PTC患者分别在治疗的4个月和5个月内获得了PR，并持续了20个月和8个月。另外有2名患者，观察到目标病灶减少了约80%，但没有达到PR。整体来讲，患者的 中位无进展生存期为7个月。

 

一项研究显示，进展性ATC患者使用抗PD1抗体spartalizumab单药治疗，ORR为19%(8/42)，5名患者获得PR，3名患者获得完全缓解(CR)。在这项研究中，PDL1阳性肿瘤患者的1年生存率为52.1%。目前有研究正在调查纳武单抗(抗PD1)+伊匹单抗(抗CTLA4)对放射性碘难治性DTC、ATC和MTC患者的疗效(NCT03246958)。这些早期研究结果令人欣喜，但 对大多数患者来说，单独使用免疫检查点抑制无法治愈，甚至相当多的患者是无效的。

 

ICB挽救性治疗和联合疗法

有研究报道，一个BRAFV600E阳性ATC患者，在使用纳武单抗进行挽救性治疗后， 临床症状完全缓解，并持续了至少20个月。该患者对上一轮的化疗(60mg/m2阿霉素和顺铂)和维罗非尼靶向治疗没有反应。也有其他类似的挽救疗法的报道，例如，在接受曲美替尼、曲美替尼+达拉非尼或乐伐替尼治疗的患者中加入了派姆单抗，在接受治疗的12名患者中，有5人取得了PR(乐伐替尼3人，曲美替尼1人，曲美替尼+达拉非尼1人)。

 

为了提高甲状腺癌免疫疗法的疗效，目前正在研究几种联合治疗策略。一项针对放射性碘难治性BRAF V600突变甲状腺癌的研究正在进行中，采用的是 康奈非尼(BRAF抑制剂)和比美替尼(MEK抑制剂)和纳武单抗(抗PD1)的联合疗法。其他针对ATC的联合治疗方法还有抗PD1(派姆单抗)或抗PDL1 (德瓦鲁单抗)联合放化疗，以及抗CTLA4 (曲美木单抗)联合放疗或放化疗。

 

免疫治疗的不良反应

免疫疗法的自身免疫性不良反应通常是短暂的，但也有一些研究表明，一些患者会出现风湿免疫相关不良事件，并在免疫治疗后持续存在；脱靶效应是过继性T细胞疗法的一个并发症。

 

针对免疫治疗+乐伐替尼联合治疗的早期研究表明，不良反应并不是相加的。 最常见的不良反应是高血压、疲劳、腹泻和甲状腺功能减退。大多数不良反应可以通过减少剂量、中断用药或标准支持疗法来控制。在BRAFV600E阳性癌症患者中，报道了使用达拉非尼或曲美替尼+派姆单抗或安慰剂的疗效，结果显示，与只接受达拉非尼或曲美替尼的患者相比，接受联合治疗的患者的3级和4级不良反应的发生率有所增加(58.3% vs 26.7%)。发热、转氨酶水平升高和皮疹是最常见的不良反应，有一名接受三联疗法的患者因肺炎而死亡。

 

总结

过去数十年来，研究者对免疫疗法在癌症中的应用潜力产生了极大兴趣和信心。免疫检查点抑制剂单药治疗晚期甲状腺癌的早期数据表明，这种策略还不会取代目前的标准治疗方案。 靶向治疗联合免疫检查点抑制剂或联合其他免疫疗法具有一定前景，然而，为了更好地评估缓解率和确定长期疗效，有必要进行更大型的临床试验。此外，为了更好地了解这些方法的机制和局限性，有必要在更多动物模型中进行临床前研究。正在进行的临床试验可能会确定预测药物反应的生物标志物，这将为晚期甲状腺癌患者的下一代免疫疗法提供一些参考。

 

参考文献：

Nat Rev Endocrinol. 2020;16(11):629-641.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。