单抗类药物的前世今生

抗体是由淋巴B细胞识别抗原后活化、增殖分化为浆细胞，并由浆细胞合成和分泌的具有特殊氨基酸序列的能够与相应抗原特异性结合的免疫球蛋白。每个淋巴B细胞只能产生一种针对特异性抗原的抗体，将淋巴B细胞与具有无限增殖能力的小鼠骨髓瘤细胞融合形成B细胞杂交瘤，就可以无限产生特异性针对某种抗原的抗体，这是最初的单抗产生的方法。但由于第一代单抗是利用小鼠细胞生产，使用后人体会产生很大的抗体反应，导致药物疗效降低，不良反应增加，人们开始寻求人源化的单克隆抗体制备方法。

Gerald Maurice Edelman与Rodney Robert Porter致力于抗体的研究，他们提出抗体是由两条重链（Heavy chain）和两条轻链(Light chain)组成的Y型对称结构。在之后的研究中，Edelman提出抗体包括重链可变区、重链恒定区、轻链可变区、轻链恒定区以及抗体内部二硫键的位置，同时他认为抗体的差异是由可变区的差异决定的。根据他的理论，我们可将抗体可分为恒定区（类似于Y的柄的部位）和可变区，恒定区的氨基酸排布基本是不变的，可变区的不同氨基酸残基的排列组合决定了抗体结合抗原的特异性。通过改变可变区（类似于Y的两个支叉）的结构，可以改造出具有不同抗原结合活性的抗体。

 

图1 单克隆抗体的结构（图片来源：梅斯医学）

单克隆抗体药物的生产先后经历了鼠源单抗、人鼠嵌合型单抗、人源化单抗和全人源化单抗四个阶段。单抗类药物的通用名一般以“-mab”结尾，即monoclonal antibody,“omab”表示鼠源单克隆抗体，“ximab”代表人嵌合型单克隆抗体，“zumab”代表人源化单克隆抗体，“-umab”代表全人源化单克隆抗体。在单抗药物名称中包含“-ci-”表示作用于心血管系统，“tu表示作用于肿瘤组织，包含“-l(i)”表示作用于免疫系统，“-b(a)-”代表细菌，“-f(u)-”代表真菌，“-k(i)-”代表白介素，“-n(e)-”代表神经系统，“-s(o)-”代表骨，“-tox(a)”代表毒素，“-v(i)-”代表病毒。

截至2021年5月，FDA已批准100种单抗类药物上市，这些药物中比较集中的靶点有PD-1/PD-L1、CD20、抗TNF-α、HER-2等10个靶点，单抗类药物也广泛应用于实体瘤、血液系统肿瘤、免疫系统疾病等疾病。

图2 单克隆抗体改造流程（从左到右人源化程度依次升高，分别是鼠源单抗、人鼠嵌合型单抗、人源化单抗和全人源化单抗）（图源：Isabwe GAC,et al.J Allergy Clin Immunol,2018, 142(1):159-170.）

图3 单克隆抗体常见靶点（图源：Nature Reviews drug discovery:FDA approves 100th monoclonal antibody product）

单克隆抗体药物发展迅猛，除了在生产工艺上进行改进，不断提高人源化水平，减少抗药抗体（anti-drug antibody，ADA）的产生，改善药物疗效外，近年小分子细胞毒药物与抗体结合形成的抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）成为热门。ADC主要针对肿瘤领域，其通过抗体提高药物的靶向性，将细胞毒药物准确输送至相应的肿瘤细胞，减少全身毒副作用的同时增强局部疗效。无论是大分子单克隆抗体还是ADC都仍在开发新的靶点，不断申请进行相关临床试验，将来可以见到越来越多的单抗类药物进入临床，参与患者的治疗，我们可以期待单抗药物辉煌的时代。

参考文献

[1] Isabwe GAC, Garcia Neuer M, de Las Vecillas Sanchez L, et al. Hypersensitivity reactions to therapeutic monoclonal antibodies: Phenotypes and endotypes[J]. J Allergy Clin Immunol,2018, 142(1):159-170.

京东健康互联网医院医学中心  

作者介绍：王伟 内蒙古兴安盟乌兰浩特市人民医院硕士，为患者提供专业的用药指导，同时为临床医护人员提供最佳用药参考。