帕金森药物治疗

空军总医院神经精神专业主任医师

刘红巾教授

根据临床症状严重度的不同，可以将帕金森病的病程分为早期和中晚期，即将 hoehn-yahr1～2 级定义为早期，hoehn-yahr3～5 级定义为中晚期。（Hoehn-Yahr 分级表是一个用来纪录帕金森症病情的分级表。此表于 1967 年发表于美国 Neurology 刊物上，作者为 Melvin Yahr 和 Margaret Hoehn。0 期：无症状。1 期：单边/侧身体受影响，但没有影响平衡。1.5 期：身体单侧受影响，并影响平衡。2 期：身体双边/侧受影响，但没有影响平衡。2.5 期：身体双边受影响，但是在拉动试验(pull test )下能够自行恢复平衡。3 期： 平衡受影响，轻度到中度疾病。但患者可以独立生活。4 期：重度病残，但患者可以自行走动和站立。5 期：在没有他人帮助的情况下，只能卧床或坐轮椅)。

一、早期帕金森病的治疗

疾病一旦发生将随着时间的推移而渐进性加重，有证据提示在疾病早期阶段的病程进展较后期阶段要快。因此，一旦早期诊断，即应尽早开始治疗，争取掌握疾病的修饰时机， 对今后帕金森病的整个治疗成败起关键性作用。

早期治疗可以分为非药物治疗（包括认识和了解疾病、补充营养、加强锻炼、坚定战胜疾病的信心以及社会和家人对患者的理解、关心与支持）和药物治疗。一般疾病初期多予单药治疗，但也可采用优化的小剂量多种药物（体现多靶点）的联合应用，力求达到疗效最佳、维持时间更长而运动并发症发生率最低的目标。药物治疗包括疾病修饰治疗药物和症状性治疗药物。疾病修饰治疗药物除了可能的疾病修饰作用外，也具有改善症状的作用；症状性治疗药物除了能够明显改善疾病症状外，部分也兼有一定的疾病修饰作用。疾病修饰治疗的目的是延缓疾病的进展。 目前，临床上可能有疾病修饰作用的药物主要包括单胺氧化酶 B 型（MAOB）抑制剂、多巴胺受体（DR）激动剂和大剂量辅酶 Q10 等。

（一）首选药物原则

1、早发型患者，在不伴有智能减退的情况下，可有如下选择：①非麦角类 DR 激动剂如普拉克索等；②MAOB 抑制剂如司来吉兰等；③金刚烷胺；④复方左旋多巴；⑤复方左旋多巴（美多巴）+儿茶酚 O-甲基转移酶（COMT）抑制剂。首选药物并非按照以上顺序，需根据不同患者的具体情况而选择不同方案。若遵照美国、欧洲的治疗指南应首选方案①、②或⑤；若患者由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选方案③；若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退，则可首选方案④或⑤；也可在小剂量应用方案①、②或③时，同时小剂量联合应用方案④。 对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳的情况下，可选用抗胆碱能药，如苯海索（安坦）。

2、晚发型或有伴智能减退的患者，一般首选复方左旋多巴治疗。随着症状的加重，疗效减退时可添加 DR 激动剂、MAOB 抑制剂或 COMT 抑制剂治疗。 尽量不应用抗胆碱能药物，尤其针对老年男性患者，因其具有较多的副作用。

（二）治疗药物

1、抗胆碱能药：目前国内主要应用苯海索，剂量为 1～2mg，3 次／天。 主要适用于伴有震颤的患者，而对无震颤的患者不推荐应用。对＜60 岁的患者，要告知长期应用本类药物可能会导致其认知功能下降，所以要定期复查认知功能，一旦发现患者的认知功能下降则应立即停用；对≥60 岁的患者最好不应用抗胆碱能药。狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。

2、金刚烷胺：剂量为 50～100mg，2～3 次／天，末次应在下午４时前服用。 对少动、强直、震颤均有改善作用，并且对改善异动症有帮助。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。

3、美多巴：初始用量为 62.5～125mg，2～3 次／天，根据病情而逐渐增加剂量至疗效满意和不出现副作用的适宜剂量维持，餐前 1ｈ或餐后 1.5ｈ服药。以往多主张尽可能推迟应用，因为早期应用会诱发异动症；现有证据提示早期应用小剂量（≤400mg／天）并不增加异动症的发生。复方左旋多巴常释剂具有起效快的特点，而控释剂具有维持时间相对长，但起效慢、生物利用度低，在使用时，尤其是 2 种不同剂型转换时需加以注意。活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用。

4、DR 激动剂：目前大多推崇非麦角类 DR 激动剂为首选药物，尤其适用于早发型帕金森病患者的病程初期。因为，这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜的 DR 产生“脉冲”样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生。激动剂均应从小剂量开始，逐渐增加剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。DR 激动剂的副作用与复方左旋多巴相似，不同之处是它的症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压、脚踝水肿和精神异常（幻觉、食欲亢进、性欲亢进等）的发生率较高。 非麦角类 DR 激动剂如普拉克索：有２种剂型： 常释剂和缓释剂。 常释剂的用法：初始剂量为 0.125mg，每日 3 次，每周增加 0.125mg，每日 3 次，一般有效剂量为 0.5～0.75mg，每日 3 次。

5、MAOB 抑制剂：主要有司来吉兰和雷沙吉兰，其中司来吉兰有常释剂和口腔黏膜崩解剂。司来吉兰（常释剂）的用法为 2.5～5mg，每日 2 次，在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上应用，以免引起失眠。胃溃疡者慎用，禁与５-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）合用。

6、COMT 抑制剂：恩托卡朋用量为每次 100～200mg，服用次数与复方左旋多巴相同，若每日服用复方左旋多巴次数较多， 也可少于复方左旋多巴次数，需与复方左旋多巴同服，单用无效。

二、中晚期帕金森病的治疗

中晚期帕金森病，尤其是晚期帕金森病的临床表现极其复杂，其中有疾病本身的进展，也有药物副作用或运动并发症的因素参与其中。对中晚期帕金森病患者的治疗，一方面要继续力求改善患者的运动症状；另一方面要妥善处理非运动症状和一些运动并发症。 昨天红巾大夫头条文章专述了非运动症状，今主述运动并发症。

运动并发症（症状波动和异动症）是帕金森病中晚期常见的症状，见于服用左旋多巴的患者。

1、症状波动的治疗

症状波动主要包括剂末恶化、开-关现象。是指在左旋多巴治疗的早期阶段患者通常对药物反应良好。然而，随着疾病进展，左旋多巴的效果在每剂用药后约 4 小时开始减退（剂末恶化），导致患者预知需要下次剂量用药。该现象可能由一个观察结果来解释，即在病程早期多巴胺神经末梢还能够储存和释放多巴胺，随着疾病进一步进展和多巴胺神经末梢变性增加，基底神经节中的多巴胺浓度更加依赖于血浆左旋多巴水平。由于左旋多巴的半衰期为 90 分钟，同时肠道对左旋多巴的吸收常常无法预测，造成左旋多巴血浆水平可能出现不规律的波动。“开”期患者对药物反应良好；“关”期患者则又出现基础帕金森综合征的症状（开-关现象）。调整药物种类、剂量及服药次数可以改善症状，手术治疗如脑深部电刺激术（DBS）亦有疗效（后续文章专述）。

对剂末恶化的处理方法为：①不增加服用复方左旋多巴的每日总剂量，而适当增加每日服药次数，减少每次服药剂量（以仍能有效改善运动症状为前提），或适当增加每日总剂量（原剂量不大的情况下），每次服药剂量不变，而增加服药次数；②由常释剂换用控释剂以延长左旋多巴的作用时间，更适宜在早期出现剂末恶化，尤其发生在夜间时为较佳选择；③加用长半衰期的 DR 激动剂；④加用对纹状体产生持续性 DA 能刺激的 COMT 抑制剂；⑤加用 MAOB 抑制剂；⑥避免饮食（含蛋白质）对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响，宜在餐前 1ｈ或餐后 1.5ｈ服药，调整蛋白饮食可能有效。对开-关现象的处理较为困难，可以选用口服 DR 激动剂。

2、异动症的治疗

异动症又称为运动障碍，是各种不自主运动，一般表现为舞蹈样动作或肌张力障碍性症状，更严重时可能表现为投掷样或肌阵挛性动作。异动症通常在患者“开”期时出现，可能偶尔以痛性肌张力障碍的形式出现在患者的“关”期，尤其在晨醒时，此时由于整夜没有服药，服药间隔时间过长，造成戒断反应，出现了足肌张力障碍性内旋(通常在帕金森病症状较重的一侧)。异动症包括剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍，是左旋多巴的一种直接效应。其他抗帕金森病药物造成异动症的可能性远远低于左旋多巴，但可能会加重左旋多巴治疗后出现的异动症。患者及其家属有时会将异动症误认为是进展性 PD 的表现，或是将它与震颤相混淆，而不认为其是治疗的可逆性结果。

对剂峰异动症的处理方法为：①减少每次复方左旋多巴的剂量；②若患者是单用复方左旋多巴，可适当减少剂量，同时加用 DR 激动剂，或加用 COMT 抑制剂；③加用金刚烷胺；④加用非典型抗精神病药如氯氮平；⑤若使用复方左旋多巴控释剂，则换用常释剂，避免控释剂的累积效应。对双相异动症（包括剂初异动症和剂末异动症）的处理方法为：①若在使用复方左旋多巴控释剂应换用常释剂，最好换用水溶剂，可以有效缓解剂初异动症；②加用长半衰期的 DR 激动剂或延长左旋多巴血浆清除半衰期的 COMT 抑制剂，可以缓解剂末异动症，也可能有助于改善剂初异动症。对晨起肌张力障碍的处理方法为：睡前加用复方左旋多巴控释片或长效 DR 激动剂，或在起床前服用复方左旋多巴常释剂或水溶剂；对“开”期肌张力障碍的处理方法同剂峰异动症。