骨关节炎与骨质疏松症的治疗

膝骨关节炎（KOA）与骨质疏松症（OP）是骨科两大常见疾病，均属于老年退行性病变，好发于中老年女性，且临床上两者常常同时出现，KOA 与 OP 有共同的致病因素如年龄、性别、遗传及炎症等。

KOA 不只是单纯的软骨退变，还包括软骨下骨改变、骨赘形成、滑膜炎症及韧带和肌肉的改变，而引起关节僵硬、疼痛及功能障碍，其病因有不当的力学刺激、肥胖、年龄、炎症、雌激素缺乏等。

OP 以骨吸收异常活跃，骨代谢平衡失调，致骨微结构改变，骨脆性增加，骨折危险性增加为特点，其可能是 KOA 早期的病理特点，即在 KOA 早期，软骨下骨骨吸收增强、软骨下骨骨髓改变、骨强度减弱，而引起或加重软骨的退变。

目前治疗 KOA 常用的药物可分为缓解症状类药物与软骨保护类药物，前者主要有非甾体类抗炎药物（NSAIDs）、阿片类镇痛药物等，但是这些药物仅能缓解症状，长期服用会出现胃肠道反应，后者主要有透明质酸、硫酸软骨素、硫酸氨基葡萄糖等。因 OP 与软骨下骨吸收、软骨下骨重建在 KOA 发病过程中起重要作用，故在 KOA 的早期，尤其是合并有 OP 者，进行抗 OP 治疗对延缓 KOA 的进展有一定作用。

《膝骨关节炎与骨质疏松症的相关性研究进展》（2021 年）中指出，尽管软骨下骨改变是否发生于软骨退变之前尚存在争议，但可以肯定的是干预软骨下骨可能会间接影响软骨退变，根据这一病理机制，抗骨吸收剂可能对延缓 KOA 的病理进程有潜在的疗效，针对这一类药物治疗 KOA 的试验也正在进行中。当早期 KOA 同时伴有 OP 时，运用抗骨吸收药物可能对阻止 KOA 的进展有不错的效果。

目前抗骨质疏松症药物、抗骨吸收药物包括双膦酸盐类药物、降钙素类药物、雌激素类药物、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、RANKL 抑制剂等，那么这些药物在合并 OP 的 KOA 者中有何作用？使用时需注意些什么呢？

（一）双膦酸盐类药物

双膦酸盐类药物是治疗骨质疏松症的常用药物，主要作用是抑制破骨细胞活性，考虑到其可降低早期软骨下骨异常高转换，常被用于 KOA 的治疗，特别是合并有骨质疏松症者，其疗效可能更明显。

有研究显示，双膦酸盐类药物可通过潜在的抗炎作用，保护 KOA 者软骨退变，并减缓急性骨关节炎的进展。此外，软骨下骨髓损伤（BML）是 KOA 者常见的病理改变，可能代表软骨下骨高转换引起的微骨折，且与疼痛及软骨的丢失密切相关，双膦酸盐类药物如唑来膦酸可延缓软骨的丢失，减少疼痛评分与 BML 面积，还可显著降低止痛药物的使用量。除了可缓解疼痛及延缓结构性退变外，有证据表明双膦酸盐类药物可降低关节置换的风险。

双膦酸盐类药物根据上市时间或作用强度，可分为 3 代，又根据 R2 侧链是否含氮原子，而分为不含氮类药物和含氮类药物。

注意事项：不良反应有消化道反应、发热、流感样症状、低钙血症、肾毒性、颌骨坏死（ONJ）、非典型股骨骨折（AFF）、眼部反应等，其他反应有心房颤动、肝损害、皮肤反应、无症状血浆磷酸盐水平降低等。

① 消化道反应：如恶心、呕吐、纳差、消化不良、反酸、上腹疼痛、轻度腹泻、上腹不适等，可能会引起食管黏膜损伤和胃十二指肠溃疡，为药物对消化道黏膜的刺激引起，主要见于口服类药物，多发生于高剂量、长疗程者，与 NSAIDs、抗血栓药物同用会加重黏膜损伤。

建议：活动性胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎、功能性食管活动障碍者慎用。禁用于致食管排空延迟的食管异常（狭窄或迟缓不能）、不能站立或坐直至少 30min 者。

② 急性期反应：表现为骨痛、发热、疲乏、寒战及关节痛和肌痛等流感样症状，多出现在使用含氮药物后。含氮药物通过抑制甲羟戊酸途径促使炎症反应代谢产物积累，激活 T 细胞产生致炎细胞因子而致急性期反应。与含氮药物不同，非含氮药物可能会有与急性期反应无关的一定抗炎作用。静脉用药物时急性期反应发生率由高到低依次为：唑来膦酸、帕米膦酸二钠和伊班膦酸钠。

建议：可预防性或治疗性使用 NSAIDs 缓解，无需停药。

③ 颌骨坏死：多见于使用含氮药物者。表现为颌骨血管破坏和继发性骨基质反复感染，出现渐进性骨坏死，可形成脓肿、颌骨外露、口腔瘘管、牙齿松动脱落和疼痛。发生颌骨坏死的风险由高到低依次为：唑来膦酸、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和伊班膦酸钠。

建议：使用前进行口腔检查，用药期间注意口腔清洁卫生，尽量避免包括拔牙等口腔手术。增加颌骨坏死风险的其他因素有同时化疗、使用糖皮质激素及口腔卫生差、合并牙周疾病和牙周脓肿。有严重口腔疾病或需要接受牙科手术者，不建议使用。

④ 肾脏损害：如唑来膦酸。其发生率与使用含氮药物的种类、间歇期长短、使用持续时间、使用途径及合并用药有关.

建议：依替膦酸二钠、氯膦酸二钠：慎用于肾功能损害者，禁用于肌酐清除率＜35ml/min 者。阿仑膦酸钠：禁用于肌酐清除率＜35ml/min 者。利塞膦酸钠：禁用于致食管排空延迟的食管异常（如食管狭窄或迟缓不能），肌酐清除率＜35ml/min 者。伊班膦酸钠、唑来膦酸：低钙血症者慎用，肌酐清除率＜35ml/min 者禁用。

⑤ 低钙血症：可使血清钙水平下降，危险因素为维生素 D 缺乏、肾功能不全、甲状旁腺功能减退、低镁血症等。口服制剂通常于开始治疗的 2 个星期后发生，注射制剂通常在几天内发生。临床表现有口周感觉异常、手足痉挛抽搐、QT 间期延长、全身乏力、酸麻等。

建议：用药期间补充适量维生素 D 和钙剂，治疗初期和治疗期间监测血钙变化。低钙血症者慎用。

⑥ 非典型股骨骨折（AFF）： AFF 是在低暴力下发生在股骨小转子以下到股骨髁上之间的骨折，可能与长期使用（通常 3 年以上，中位治疗时间 7 年）有关。

建议：长期使用者（3 年以上），若出现大腿或腹股沟部位疼痛，需进行检查以明确是否存在 AFF。一旦发生 AFF，应立即停用。

（二）降钙素类药物

可用于骨质疏松症的治疗，可通过直接与破骨细胞上降钙素受体结合发挥抗骨吸收作用，还可缓解骨痛，适于骨质疏松症、骨质疏松症中重度疼痛及骨质疏松性骨折导致的骨痛。降钙素被认为可能成为治疗早期 KOA 的潜在药物，研究发现，除了可影响软骨下骨骨代谢外，降钙素还有直接的软骨保护作用。

注意事项：不良反应有恶心、呕吐、头晕、面部潮红等，偶有过敏现象，可按药品说明书的要求确定是否做过敏试验。其他可见心动过速、低血压、虚脱、腹痛、头痛、胸压迫感、鼻塞、气短、眼痛、尿频、下肢水肿、四肢抽搐等。慎用于有支气管哮喘或病史者、肝功能异常者。建议连续使用时间一般不超过 3 个月，因有潜在增加肿瘤风险的可能。

（三）选择性雌激素受体调节剂

雌激素类药物可通过直接作用于关节软骨，或间接作用于软骨下骨滑膜韧带等其他组织来治疗 KOA。选择性雌激素受体调节剂（SERMs）如雷洛昔芬，有抑制关节炎症和保护骨量丢失的双重作用，可显著减少 KOA 者软骨下骨损伤程度，对 KOA 有效，并降低骨折风险。

注意事项：常见不良反应有潮热出汗、腿部痉挛；严重有深静脉血栓形成、静脉血栓栓塞、脑血管意外、肺栓塞。禁用于妊娠期妇女、静脉血栓栓塞性疾病者（包括深静脉血栓、肺栓塞和视网膜静脉血栓者）、肝功能减退者包括胆汁瘀积、严重肾功能减退者、难以解释的子宫出血者以及有子宫内膜癌症状和体征者。与消胆胺（或其他阴离子交换树脂）同用可显著降低雷洛昔芬的吸收和肠肝循环。雷洛昔芬可轻度增加激素结合球蛋白的浓度。