一文总结黑色素瘤脑转移的治疗进展

过去十年来，晚期不可切除或转移性黑色素瘤患者的预后得到了很大改善。一方面是由于免疫检查点抑制剂和MAPK通路抑制剂的出现；另一方面，随着放疗和手术技术的进一步改进，越来越多晚期黑色素瘤患者的疾病得到了长期控制。

 

这些患者中约有一半会出现黑色素瘤脑转移（MBM），这在临床上具有挑战性，尤其是在患者有症状的情况下，超过90%的MBM患者会伴随颅外转移。尽管手术和放疗取得了进展，但MBM的预后仍然不佳，造成高达三分之二的黑色素瘤患者死亡。MBM患者的预后因素包括脑转移灶的数量、脑转移的范围和位置、颅外转移的存在和范围、乳酸脱氢酶水平（LDH）以及患者年龄、肿瘤负担和身体状态。

 

神经外科手术切除和立体定向放疗技术被各种MBM共识指南广泛推荐。相比之下，系统化疗显示对MBM患者的益处有限。然而，新的系统性治疗方案，如免疫检查点抑制剂和MAPK通路抑制剂，开始在MBM治疗中发挥作用，目前，它们的潜在作用尚未或仅在一些共识中得到简单概述，仍然缺乏良好的对照试验和广泛的临床证据。

 

下文回顾总结了这些新的系统性疗法的相关临床证据，希望能为MBM患者提供一些治疗和监测建议。

 

单发或寡转移MBM的治疗

在临床实践中，单发或寡转移MBM作为疾病扩散的唯一部位的患者相当少见，这类患者可能会出现神经系统症状。如果患者没有症状，与有症状、多发脑转移或并发颅外转移的患者相比，前者的预后更好。 如果患者有症状，通常需要用类固醇进行抗水肿治疗。在充分的局部治疗后，可能会停止使用类固醇，以避免干扰系统性肿瘤治疗。

 

不大于三个病灶被认为可以进行典型的手术切除，但在某些病例中，切除四个或五个病灶也是有可能的。神经外科手术的决策主要基于患者的年龄、病史和临床状态等信息，以及有或无中枢神经系统症状和MBM的病灶位置。

 

关于应该切除的最大转移灶数量，以及可能有利于手术结局的预后因素等问题，迄今为止还没有进行过大型前瞻性临床试验，对于单发的MBM，一项回顾性研究显示，可以进行立体定向放射治疗（SRT）或神经外科转移灶切除术的MBM患者，与无法进行这些局部治疗的MBM患者相比，前者的总生存率（OS）更高。

 

在切除单发或寡转移病灶后，必须采用 磁共振成像（MRI）进行术后早期控制，并讨论术后的局部治疗，如立体定向放射外科(SRS)或低分化立体定向放射治疗（hfSRT）。在具有不同组织学类型患者的随机对照试验中，术后对切除灶进行SRS或hfSRT，与术后仅进行观察相比，治疗部位的局部控制率有所改善，与全脑放疗（WBRT）相比，显著延缓了神经认知功能的恶化时间。

 

最近一项研究表明，WBRT对寡转移的MBM没有临床益处。由于WBRT已知有治疗相关的神经认知毒性，且无法证明对患者的预后有益，因此不适用于此类患者。

 

对于成功进行了局部治疗的MBM患者，联合免疫辅助治疗可能会带来无复发生存期的明显延长，这一点在一小部分MBM切除术后的患者身上观察到，这一发现强调了辅助免疫治疗的潜力。

 

无症状寡转移MBM和脑外转移的治疗

对于这些MBM患者来说，系统性药物治疗具有重要临床意义，可以在前期进行，也可以在放疗和/或手术后进行。单独使用BRAF抑制剂或联合使用BRAF和MEK抑制剂来抑制MAPK通路，可使无症状的BRAF突变MBM患者的颅内缓解率高达58%（这些患者之前没有接受过针对单发脑转移的局部治疗）。

 

在ABC和CheckMate-204试验中， 免疫检查点抑制剂联合治疗可使无症状MBM患者的颅内缓解率在50%左右，无论之前是否接受过脑部的局部治疗。尽管仍然缺乏RCT的支持，而且这些试验仅纳入了少量经过严格筛选的患者，但给我们两个启示：第一，与阻断单一分子靶点相比，通过免疫疗法（PD-1+CTLA4抑制）或靶向治疗（BRAF+MEK抑制）联合阻断多条途径可带来更高的颅内缓解率和更长的无进展生存期（PFS）；第二，局部治疗后出现颅内进展的情况下也能诱发颅内缓解率。

 

放疗技术如SRS和hfSRT可以作为脑转移的主要局部治疗手段或在术后应用。用于SRS和hfSRT的不同技术，包括伽玛刀、改良的直线加速器（"X-刀"）或电子刀，已在中小型病例系列研究中显示出良好的临床效果。最近的回顾性研究显示， 神经外科手术或SRS与免疫疗法相结合时可能发挥重要作用。由于免疫疗法用于III期和IV期黑色素瘤患者的治疗取得了巨大的成绩，这些数据反应了未来应通过合适的前瞻性随机对照临床试验来解决的治疗问题，即 手术、放疗和免疫疗法的时机和最有效的组合策略。

 

多发性无症状MBM和颅外转移的治疗

与颅外疾病状况无关，与寡转移性或单发脑转移的患者相比，多发性MBM患者的预后要更差。除了MBM的病灶位置、颅外转移范围、LDH水平和患者的身体状况外， 脑转移数量也是MBM的重要预后因素。

 

对于有多发病变的患者，手术选择是有限的，但 即使在多发MBM的情况下，也可以考虑对单处病变进行手术，例如，如果这一病变引发了症状，而其他病变较小且无症状。一项研究分析了使用SRS治疗多个脑转移病灶患者的结局，单个病灶脑转移患者的预后最好，但2-4个与5-10个脑转移灶的患者之间没有观察到OS的差异。

 

一些指南仍然建议将WBRT作为一种姑息性治疗方法。例如，在德国，这一建议仅限于有多个症状的脑转移瘤、预期寿命超过三个月的患者。该建议主要来自一项RCT，在复方莫司汀化疗的基础上加用WBRT，虽然对OS没有明显影响，但显著改善了颅内进展的时间。相反， 新的ESMO指南指出，应尽可能避免WBRT。最近一项随机III期试验显示，与标准的WBRT相比，在WBRT期间有计划地减少海马区的剂量，可以改善记忆功能。

 

参考文献：

Cancer Treat Rev. 2020;89:102083.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。