标记物肌酐和胱抑素C可预测患者的癌症风险

前人研究发现，在患有晚期慢性肾病 (CKD) 和/或需要肾脏替代治疗 (KRT) 的肾衰竭患者中，癌症更为常见[1]，且目前尚不清楚在CKD患者的生命历程中何时开始出现更高的癌症风险。现有的几项研究表明，CKD标记物（eGFR单独或与蛋白尿联合）与整体和部位特异性泌尿、肺癌和血液肿瘤的发病率和死亡风险较高之间存在潜在关联。但这些研究的数据存在不一致，这可能是由于研究中使用的eGFR（Estimated glomerular filtration rate，肾小球滤过率）指标是由血清肌酐计算得出的，而后者与癌症风险呈U型关系。

与肌酐相比，胱抑素C（半胱氨酸蛋白酶抑制剂C）不受肌肉质量、年龄、种族和性别的影响，并且与肌酐结合在一个方程式中，比单独使用肌酐能更准确地估计肾功能。已有研究表明，对于心血管疾病，当胱抑素C评估肾功能时，CKD的风险预测能力得到了增强。而胱抑素C指标的这一功能尚未被用于癌症预后的研究。

基于以上背景，研究者应用英国生物银行（The UK Biobank）的数据进行了多年的跟踪研究，检验了两大假设：1. CKD标记物（eGFR和蛋白尿）与总体和特定部位癌症发病率、癌症死亡的风险增加相关，并且这些风险独立于已知的癌症风险因素。2. 与单独使用肌酐相比，结合胱抑素C的肾功能评估与癌症发病率和癌症特异性结果的相关性更强，也即使用胱抑素C评估肾功能更容易确定风险。该项研究结果于2021年7月26日在线发表于柳叶刀杂志子刊《EClinicalMedicine》[3]。

具体来说，研究者从2007年至2010年英国生物银行的502536名参与者中收集了数据，在第一次英国生物库评估中已有癌症诊断或者没有基线生物化学测量的参与者则被排除在外。最终共431263名参与者被纳入分析。

研究中使用血清肌酐（eGFRcr）、胱抑素C（eGFRcys）和肌酐-胱抑素C（eGFRcr-cys）三种指标，遵循慢性肾脏病流行病学协作（CKD-EPI）方程计算肾小球滤过率（ml/min/1.73m2），并根据《肾脏疾病：改善全球预后标准分类》对CKD分期进行分类：≥90（eGFR≥90），>60-89（eGFR60-89），>30-60，>15-30-，≤15 ml/min/1.73m2 [4]。由于eGFR<30ml/min/1.73m2的人数较少，因此将eGFR<60ml/min/1.73m2的参与者合并为一组进行分析（eGFR<60）。白蛋白尿按尿白蛋白：肌酐比率（uACR）计算，分类为<3 mg/mmol（正常）和≥3 mg/mmol（异常）。

针对符合要求的参与者，研究人员关注癌症发病率和癌症死亡两项指标，并用Cox比例风险模型测试了eGFR、尿白蛋白：肌酐比率（uACR）与癌症发病率和死亡率之间的相关性。得到结果如下：

在431263名参与者中，经过11.3年（IQR 10.6–12.0）的中位随访，共有41745例癌症事件和11764例癌症死亡。在eGFRcys、eGFRcr和eGFRcr-cys三项指标中，随着eGFR的降低，癌症总发病率和癌症亚型的发病率均增加。这在eGFRcys和eGFRcr-cys中更为明显。

在发病率方面，据图2显示，eGFRcys60–89与血液系统恶性肿瘤（HR 1.24（1.14–1.33）：25.1%多发性骨髓瘤）、腹部实体器官癌（HR 1.12（1.01–1.25））、肾脏癌（HR 1.11（1.01–1.21））和呼吸道癌（HR 1.11（1.03–1.20））的发病风险增加相关。当eGFRcys<60时，这些癌症亚型的发病风险增加，而eGFRcr60-89与任何癌症亚型的发病风险增加无关。但eGFRcr<60与血液和肾癌的发病风险增加相关。uACR≥3 mg/mmol与血液系统、腹部、肾脏和呼吸系统癌症的发病率增加有较大相关性，与消化系统和头颈部癌症的相关性则较弱。

图1根据eGFR和uACR分类，按癌症亚型划分的癌症发病率森林图。

结果显示为危险比和95%置信区间，按eGFRcr、eGFRcys和eGFRcr-cys分类进行分层，并与eGFR>90 ml/min/1.73m2的对照组进行比较。对于uACR类别，uACR>=3 mg/mmol在调整eGFRcys和上述其他变量后，与uACR<3 mg/mmol的对照组进行比较。

来源：Kidney function and cancer risk: An analysis using creatinine and cystatin C in a cohort study. EClinicalMedicine. 2021.

在死亡率方面，据图3显示，eGFRcys60–89与血液系统恶性肿瘤的死亡风险增加相关（HR1.40（1.20-1.64）：20.8%死于多发性骨髓瘤），消化道和呼吸系统癌症的死亡风险增加则与eGFRcys<60的相关性更强。此外，eGFRcys<60与腹部实体器官癌症、头颈部癌症、男科癌症和肾癌的死亡风险相关，而eGFRcr 60–89与腹部实体器官癌症和男科癌症的风险降低相关。uACR≥3 mg/mmol则与腹部、消化道、肾脏和呼吸道癌症死亡风险增加相关。

图2根据eGFR和uACR分类，按癌症亚型划分的癌症死亡森林图。

结果显示为危险比和95%置信区间，按eGFRcr、eGFRcys和eGFRcr-cys分类进行分层，并与eGFR>90 ml/min/1.73m2的对照组进行比较。对于uACR类别，uACR>=3 mg/mmol在调整eGFRcys和上述其他变量后，与uACR<3 mg/mmol的对照组进行比较。

来源：Kidney function and cancer risk: An analysis using creatinine and cystatin C in a cohort study. EClinicalMedicine. 2021.

换言之，胱抑素C（eGFRcys）与癌症发病率和死亡密切相关（每10ml/min/1.73m2下降的HR分别为1.04（95%可信区间1.03-1.04）和1.06（1.05-1.07））。血清肌酐（eGFRcr）与两种结果均无相关性。相对于eGFRcys>90或uACR<3 mg/mmol、eGFRcys60-89（HR1.04（95%CI 1.02-1.07））而言，eGFRcys<60（HR1.19（1.14-1.24））和uACR≥3mg/mmol（HR1.09（1.06-1.12））与更高的癌症发病风险相关。

总的来说，这项研究证明了在CKD早期可以检测到癌症发病率和癌症死亡风险的增加，并且相比eGFRcr或eGFRcr-cys，使用eGFRcys可以更早更容易地检测到这种风险。此外，eGFRcys和uACR与部位特异性血液、肾脏、呼吸道和腹部癌症的风险增加相关。eGFRcys似乎将癌症发病率和癌症死亡的风险提高到与其他已知风险因素类似的程度，如2型糖尿病、更高的BMI和吸烟史等等。基于以上结果，研究者认为CKD标记物对癌症死亡这一影响值得进一步深入研究。

参考文献：

[1] Wong G. Staplin N. Emberson J. et al. Chronic kidney disease and the risk of cancer: an individual patient data meta-analysis of 32,057 participants from six prospective studies. BMC Cancer. 2016; 16: 488-498

[2] Lees J.S. Welsh C.E. Celis-Morales C.A. et al. Glomerular filtration rate by differing measures, albuminuria and prediction of cardiovascular disease, mortality and end-stage kidney disease. Nat Med. 2019; 25 (Author correction in: Nat. Med. 26, 1308 (2020): 1753-1760

[3] Kidney function and cancer risk: An analysis using creatinine and cystatin C in a cohort study. EClinicalMedicine. 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.101030

[4] Mok Y. Ballew S.H. Sang Y. et al. Albuminuria, kidney function, and cancer risk in the community. Am J Epidemiol. 2020; 189: 942-950

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作者介绍：胡安，毕业于上海交通大学生物医学工程学院，关注转化医学、创新药、医疗器械等领域的前沿科学及成果转化