双重抗血小板治疗时发生颅内出血，如何应对？

双重抗血小板治疗（DAPT）是心血管疾病患者的主要治疗手段，多为一种P2Y12抑制剂和阿司匹林。欧洲心脏病协会（ESC）的慢性冠状动脉综合征指南指出，推荐延长DAPT（>12个月）用于治疗具有冠状动脉缺血高风险且大出血风险较低的患者。与单一抗血小板治疗相比，DAPT的缺血保护作用是以大出血风险增加为代价。因此，医生必须仔细权衡，DAPT获益的患者是否开始和/或继续治疗，尤其是那些存在严重或危及生命的出血风险的患者。

 

颅内出血是与抗血小板治疗相关的最严重出血并发症。根据出血部位，颅内出血可以分为脑出血、蛛网膜下腔出血、硬膜下出血和硬膜外出血；根据出血机制，颅内出血可以分为创伤性出血和非创伤性出血。 与抗血小板药物相关的颅内出血病死率非常高，可高达60%。

 

2019年，全球估计有460万例颅内出血和蛛网膜下腔出血病例，造成约340万例死亡和7700万例伤残调整寿命年。目前，全球脑出血和蛛网膜下腔出血的年龄标化发病率估计约为55例/1000人年。成年人出血性卒中的终生风险估计约为8.2%。平均而言，全球每12名成年人中就有1名面临发生脑出血或蛛网膜下腔出血的风险。下文主要介绍如何预防和治疗DAPT期间的颅内出血。

 

预防和管理策略

所有颅内出血病例都比较紧急，需要立即进行处理，包括稳定血压、强化监测神经系统、预防和管理癫痫发作以及减少脑水肿发生。对于小脑出血和脑干受压患者或早发性（<24小时）幕上出血且神经系统状态迅速恶化的患者， 及时接受神经外科会诊进行去骨瓣减压术可以挽救患者的生命。对于经历过颅内出血的抗血小板治疗患者，可以迅速逆转抗血小板药物活性的干预措施可能会减少出血程度，并且必要时促进早期神经外科治疗。

 

目前尚没有批准的疗法可以快速逆转抗血小板药物的作用。有专家提出输注血小板作为潜在的治疗策略，以便克服抗血小板药物对颅内出血患者的抗血栓形成作用。一项阿司匹林治疗的急性颅内出血患者（发病<6小时）进行血小板输注的随机试验显示，接受血小板输注的患者出现了有害信号。对于抗血小板药物治疗时发生颅内出血的患者， 临床实践指南既不推荐也不反对进行血小板输注。一些体外研究表明，血小板输注可部分逆转氯吡格雷或普拉格雷的抗血小板作用，但缺乏人体研究数据。也有部分研究认为，血小板输注无法逆转替格瑞洛的抗血小板作用。

 

由于替格瑞洛可逆地与血小板结合，因此有机会可开发出逆转其抗血小板作用的药物。Bentracimab是一种人源单克隆抗体片段，能够高亲和力地结合替格瑞洛及其主要活性循环代谢物。一项针对健康志愿者的随机、双盲、安慰剂对照的I期试验显示，静脉注射Bentracimab可快速（5分钟内）、持续（长达20小时）和高效地（约80%）逆转替格瑞洛的抗血小板作用。基于上述试验结果， 美国食品和药品监督管理局（FDA）于2019年4月授予Bentracimab突破性疗法认定，用于逆转抗凝剂替格瑞洛的作用，以在临床上进行紧急止血。

 

另外两种用于逆转直接作用口服抗凝剂的逆转剂，Andexanet alfa和依达赛珠单抗，也被FDA授予突破性疗法认定。REVERSE-IT是一项国际多中心研究，评估了Bentracimab对替格瑞洛治疗患者的影响，这些患者需要紧急手术/侵入性手术或有无法控制的严重出血。如果研究结果最终证明有效，未来当患者接受具有高出血风险的侵入性干预时，使用Bentracimab可能无需停用替格瑞洛超过5天。

 

对于发生了颅内出血的患者，应该何时重新开始抗血小板治疗？临床医生决定心血管疾病患者是否以及何时重新开始抗血小板治疗时，需要平衡大出血风险与缺血保护的益处。 目前，颅内出血后恢复抗血小板治疗的最佳时机尚未明确。

 

RESTART试验将接受抗血栓治疗时出现颅内出血的患者，随机分配至恢复抗血小板药物组或避免使用抗血小板药物组。患者在首次颅内出血后重新开始接受抗血小板药物的中位时间为2.5个月。两组的症状性自发性颅内出血复发率没有差异。目前正在进行的随机试验将进一步提供高质量的证据。RESTART试验显示，在恢复抗血小板药物的患者中，只有9名（3%）接受了DAPT（阿司匹林+氯吡格雷）。

 

在缺乏随机试验数据来支持临床实践的情况下，应避免颅内出血后的患者使用DAPT，除非存在必须情况，例如，颅内出血后1个月内接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者，可能需要重新开始DAPT以降低支架内血栓形成的风险。

 

当医生就抗血小板治疗的潜在出血风险对患者进行教育时，应包括避免头部受伤的策略。此外，应告知患者抗血小板药物引起颅内出血的风险并非微不足道，当进行DAPT时，颅内出血的风险将会更高。应与患者明确讨论体育活动中使用头盔、乘坐机动车辆时系安全带以及高危人群采取跌倒预防策略等措施。

 

总结

总体而言，阿司匹林和P2Y12抑制剂的DAPT策略对心血管疾病患者具有明显的缺血保护作用。然而，这种缺血保护作用是以增加大出血事件风险为代价，颅内出血是最具破坏性的出血并发症。尽管接受抗血小板药物治疗的患者颅内出血的发生率并不高，但抗血小板相关颅内出血病例的累积总数量还是较多的。在目前的临床实践中，尚没有明确的逆转剂可以快速有效地逆转P2Y12抑制剂的抗血小板作用，替格瑞洛的逆转剂正在研究中。

 

参考文献：

J Am Coll Cardiol.2021;78(13):1372-1384.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：龚志忠，首都医科大学硕士，研究生期间在北京安贞医院主要从事心血管病流行病学研究，已参与发表英文SCI论文2篇，中文核心期刊论文3篇，参与编写出版著作2部。